编者按：近年来，食管癌免疫治疗研究飞速进展，为该领域尤其是晚期食管癌的治疗带来改变。中国专家研究紧跟国际前沿，频频亮相国际舞台。本文汇聚2022年12月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）免疫肿瘤学年会（ESMO-IO 2022）上的中国食管癌免疫治疗研究进展，与读者分享。

 

一、食管癌新辅助治疗

 

【105P】新辅助替雷利珠单抗联合放化疗治疗可切除晚期食管鳞状细胞癌的单臂Ⅱ期研究

 

Neoadjuvant tislelizumab combined with chemoradiotherapy for resectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）: single arm phase II study

 

第一作者：Peng Jin  山东大学附属肿瘤医院

 

该研究为前瞻性单臂临床试验（临床试验登记号：NCT05323890）  ，旨在评估新辅助替雷利珠单抗联合放化疗（CRT）对于可切除食管鳞状细胞癌的安全性和有效性。

 

研究纳入19例新诊断的可切除食管癌（cT1-2N+/cT3-4aN0-3 M0），接受替雷利珠单抗（每3周200 mg，共2周期）同时联合放化疗（放疗：41.4 Gy/23f；化疗：白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m² + 顺铂 75 mg/m²，每3周一次，共2周期）。新辅助治疗后4~6周进行根治性食管切除术。分别于基线和手术前进行PET/CT评估。主要终点包括病理学缓解率（pCR）、主要病理学缓解率（MPR）；次要终点包括无进展生存（PFS）和安全性。探索性终点包括分子影像学研究，以进一步探讨影响食管癌新辅助治疗疗效的因素。研究设计见图1。

 

图1. 研究设计

（引自大会壁报）

 

结果

 

研究纳入19例患者，均接受替雷利珠单抗联系CRT。7例患者行根治性食管切除术。1例患者在新辅助治疗后因淋巴结转移而接受根治性放化疗。1例患者手术前死于肺炎。17例接受手术的患者中，R0切除率为100%，8例患者达到pCR（47.1%），12例患者达到MPR（70.6%）。

 

大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1~2级，包括：1例中性粒细胞减少（5.3%），1例肝损伤（5.3%），1例心肌肌钙蛋白T升高（5.3%）。

 

治疗后，pCR和非pCR患者的SUVmax均显著下降。非pCR患者的基线SUVmax倾向于高于pCR患者（P=0.0642），详见图2。

 

图2. 治疗后，pCR和非pCR患者的SUVmax显著降低

（引自大会壁报）

 

结论

 

新辅助替雷利珠单抗联合放化疗治疗局部晚期ESCC具有良好的疗效和安全性。

 

【163P】新辅助CRT联合替雷利珠单抗随后手术治疗食管癌的前瞻性、单臂、Ⅱ期试验（CRISEC研究）的中期分析

 

Neoadjuvant Chemoradiotherapy plus Tislelizumab Followed by Surgery for Esophageal Carcinoma（CRISEC study）: An Interim Analysis of the Prospective, Single-arm, Phase II Trial

 

第一作者：杨劲松  华中科技大学同济医学院附属协和医院

 

本研究旨在评价新辅助放化疗（nCRT）联合序贯替雷利珠单抗治疗可切除的胸段食管鳞状细胞癌（TESCC）的安全性和有效性（临床试验登记号：NCT04776590）。经病理确诊的TESCC、临床T1-2N1-3M0或T3-4aN0-3M0期患者被分配接受新辅助放疗（41.4 Gy/23f）联合同步化疗（白蛋白结合型紫杉醇，50～100 mg/m²，每周1次共5周；卡铂，曲线下面积2 mg/ml/min，每周1次共5周），序贯替雷利珠单抗（200 mg，每3周一次，共3周期，在放疗结束后的第1～14天内开始），然后行食管次全切除术加双野淋巴结切除术。研究设计见图3。

 

图3. 研究设计

（引自大会壁报）

 

结果

 

2021年1月至2022年6月，研究纳入26例符合条件的患者。18例患者完成新辅助替雷利珠单抗治疗，15例接受计划内的手术，R0切除率为100%。原发性肿瘤和已切除淋巴结的pCR率为46.7%（7/15）。原发肿瘤的MPR率为86.7%（13/15）。

 

根据RESIST 1.1评估靶病变的临床反应情况：客观缓解率为60%，疾病控制率为100%（图4）。

 

图4. 根据RESIST 1.1对靶病变进行临床反应评估

（引自大会壁报）

 

安全性方面，替雷利珠单抗新辅助治疗期间，无≥3级的不良事件（AE）发生，88.9%的患者发生了1~2级AE，包括虚弱（66.7%，12/18）、胸痛（61.1%，11/18）、肺部感染（PI）（33.3%，6/18）和放射性肺损伤（33.3%，6/18）。20.0%（3/15）的患者发生术后3级并发症，包括吻合口瘘（20.0%，3/15）、喉返神经损伤（6.7%，1/15）和胸腔积液（PE）（6.7%，1/15）。80.0%（12/15）患者发生1~2级并发症，包括贫血（46.7%、7/15）、PI（26.7%、4/15）、PE（26.7%、4/15）和肝功能不全（13.3%、2/15）。

 

结论

 

nCRT联合序贯替雷利珠单抗随后手术治疗可切除的TESCC可能是安全有效的，值得进一步研究。

 

二、食管癌转化治疗

 

【92P】包括免疫治疗在内的新辅助多模式RX治疗高选择性不可切除局部晚期鳞状细胞癌（NEXUS）：一项前瞻性、单臂、Ⅱ期试验

 

NEoadjuvant multimodality RX including immUnotherapy for highly Selective unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma（NEXUS）: a prospective, single-arm, phase 2 trial

 

第一作者：王鑫  中国医学科学院肿瘤医院

 

本研究（试验登记号：ChiCTR2100054327）为单臂、Ⅱ期研究，旨在评价术前PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合CRT治疗不可切除的食管鳞状细胞癌（ESCC）的疗效和安全性。本次报告中期结果。

 

研究计划纳入30例患者，入组标准包括经组织学确认的不可切除、分期为cT4bNxM0（AJCC 8th）的胸段ESCC。放疗的总剂量为50 Gy/25f，同时给予顺铂（25 mg/m²）和白蛋白结合型紫杉醇（100 mg）（QW，至少3个周期）。然后是两个周期的替雷利珠单抗（200 mg、Q3W）、顺铂（75 mg/m²、Q3W）和白蛋白结合型紫杉醇（150 mg/m²、Q3W）。如果考虑根治性切除，则在4周内进行食管切除术。有病理残留疾病的患者将接受替雷利珠单抗（200 mg，Q3W）治疗1年。主要终点为1年无进展生存（PFS）率。次要终点包括R0切除率、转化手术率、PFS、2年PFS率、1和2年OS率、安全性。探索性终点为生物标志物分析（PD-L1 CPS等）。研究设计见图5。

 

图5. 研究设计

（引自大会壁报）

 

结果

 

2021年12月至2022年7月，研究入组21例患者，16例患者完成放化疗，并接受免疫化疗。5例患者未接受免疫化疗的原因包括患者拒绝（n=1）、疾病进展（n=1）、食管瘘（n=2）、等待免疫化疗（n=1）。最后，13例患者继续进行手术，R0切除率为100%。免疫化疗后未进行手术的原因为食管纵隔瘘（n=1）、COVID-19流行导致的手术延迟（n=2）。

 

pCR和MPR率分别为61.5%（8/13）和76.9%（10/13）（表1）。13例手术患者中，通过预处理活检获得了11例患者的PD-L1表达情况。对于PD-L1高表达患者，pCR为3/7（42.9%），对于PD-L1低表达患者，pCR为2/4（50%）。

 

表1. 手术和病理结果

 （引自大会壁报）

 

安全性方面，G1、G2、G3免疫相关肺炎各发生3例。9例（42.9%）患者发生≥G3 AEs。术后并发症包括吻合口瘘（2/13）、胸腔积液（2/13）、肺炎（1/13）、心肌损伤（1/13）、伤口延迟愈合（1/13）。

 

结论

 

放化疗随后免疫化疗可能是不可切除ESCC的一种有效的转化治疗选择。对于不可切除的局部晚期ESCC，食管切除术后可能是安全的，且并发症可以接受。

 

三、免疫联合靶向治疗用于食管癌一线治疗

 

【164P】TQB2450加安罗替尼联合紫杉醇和顺铂作为晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线治疗：一项单臂、多中心、Ⅱ期试验

 

TQB2450 plus anlotinib combined with paclitaxel and cisplatin as first-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a single-arm, multicenter phase Ⅱ trial

 

第一作者：王俊生  安阳市肿瘤医院

 

该Ⅱ期临床试验旨在评价安罗替尼联合人源化PD-L1单克隆抗体TQB2450和顺铂、紫杉醇作为晚期ESCC一线治疗的疗效和安全性。

 

既往无全身系统治疗的晚期ESCC患者接受TQB2450（1200 mg、iv、d1、q3w）加安罗替尼（10mg、po、d1~14、q3w）联合紫杉醇（135 mg/m²、iv、d1、q3w）和顺铂（60~75 mg/m²、iv、d1~3、q3w）进行4至6个周期作为初始治疗。未出现进展性疾病（PD）的患者，继续接受安罗替尼（10 mg，po，d1~14，q3w）和TQB2450（1200 mg，iv，d1，q3w）作为维持治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。研究设计见图6。

 

图6. 研究设计

（引自大会壁报）

 

结果

 

2022年5月21日，38例患者入组。中位年龄为64岁（范围41~74岁），男性点78.9%，ECOG PS为1者占78.9%。

 

在纳入的患者中，25例可用于疗效分析，结果见表2。1例患者达到完全缓解，20例患者达到部分缓解，4例患者疾病稳定。ORR为87.0%（95%CI：63.9%~95.5%），DCR为100.0%（95%CI：86.3%～100.0%）。中位PFS未达到。

 

表2. 最佳肿瘤反应

 （引自大会壁报）

 

安全性方面，38例入组的患者，≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）为57.9%，主要包括嗜中性粒细胞减少（42.1%）、白细胞减少（18.4%）和高血压（18.4%）。11例患者（28.9%）发生严重不良事件。AEs导致7.9%的患者停用TQB2450，7.9%的患者停用安罗替尼。

 

结论

 

TQB2450+安罗替尼联合紫杉醇、顺铂作为晚期ESCC一线治疗，疗效显著，毒性可控，可能为该人群提供新的治疗策略。

 

四、免疫联合靶向治疗用于食管癌二线治疗

 

【70P】安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗免疫检查点抑制剂经治的晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的回顾性真实世界研究

 

A retrospective real-world study of anlotinib plus PD-1 inhibitors in advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs)

 

第一作者：刘俊  上海市胸科医院

 

本研究（NCT04984096）旨在回顾性分析安罗替尼联合PD-1抑制剂在免疫检查点抑制剂（ICIs）经治的晚期ESCC中的疗效和安全性。图7为研究设计。

 

图7. 研究设计

（引自大会壁报）

 

结果

 

2020年7月至2022年3月，29例符合条件的患者被纳入最终分析。

 

至数据截止日期（2022年7月3日），ORR为31.0%，DCR为86.2%，其中9例部分缓解（PR），16例病情稳定（SD）和4例病情进展（PD）。详见表3。

 

中位PFS为5.33个月（95%CI：4.28~6.38）。中位OS为10.37个月（95%CI：6.26~14.46）。

 

表3. 临床活性总结

 （引自大会壁报）

 

安全性方面，所有患者均发生了治疗相关不良事件（TRAEs），93.1%为1~2级，只有2例（6.9%）为3~4级TRAEs。所有AEs经对症治疗后均可得到缓解。

 

结论

 

安罗替尼加PD-1抑制剂在先前使用ICIs治疗的晚期ESCC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性，为该患者群体提供了一个可行和耐受性良好的治疗选择。这些数据有待于进一步的前瞻性研究来验证。

 

五、免疫治疗疗效预测指标的探索

 

【15P】使用单细胞RNA测序对局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者接受新辅助免疫治疗联合化疗后的pCR进行预测：一项单臂Ⅱ期临床试验

 

Prediction for pCR after Neoadjuvant Immunotherapy Combined with Chemotherapy 

 

Using Single-Cell RNA Sequencing in Patients with Locally Advanced Esophageal 

 

Squamous Cell Carcinoma (ESCC) : A Single-Arm Phase II Clinical Trial (SEEK-01)

 

第一作者：Guangyu Yao  复旦大学附属中山医院

 

目前尚缺乏能够有效预测ESCC患者免疫治疗后pCR的预测因子。高通量单细胞RNA测序（scRNAseq）可以定义肿瘤微环境（TME）、肿瘤异质性和免疫微环境。在本研究中，研究人员试图通过scRNAseq探索与免疫治疗应答相关的免疫途径。

 

本研究为单臂Ⅱ期临床试验，计划纳入20例局部晚期ESCC患者（cT2-4aN0-1M0）。患者接受新辅助化疗（紫杉醇-白蛋白+卡铂）联合替雷利珠单抗，随后接受微创食管切除术（MIE）。研究人员在新辅助治疗前使用内镜检查采集的新鲜肿瘤组织进行了scRNAseq。组织学结果分为pCR（肿瘤和淋巴结中无残余肿瘤细胞）、MPR（<10%残余肿瘤不包括pCR）和非MPR（>10%残余肿瘤）。图8为研究设计。

 

图8. 研究设计

（引自大会壁报）

 

结果

 

自2022年3月以来，共纳入17例患者。17例患者中有7例完成了新辅助治疗和MIE手术。

 

在这7例患者中，3例获得pCR，1例获得MPR，3例非MPR，共对42 808个单细胞测序。

 

与非MPR相比，pCR患者的T淋巴细胞（CD8⁺、T辅助细胞、调节性T细胞）和成熟树突状细胞显著增加，B细胞和中性粒细胞显著减少（图9）。此外，pCR患者在成熟树突状细胞中PD-L1（CD274）的表达显著增加（图10）。

 

图9. T淋巴细胞（CD8⁺、T辅助细胞、调节性T细胞）和成熟树突状细胞显著增加，B细胞和中性粒细胞显著减少

（引自大会壁报）

 

图10. 成熟树突状细胞中PD-L1（CD274）的表达显著增加

（引自大会壁报）

 

结论

 

这项SEEK-01研究在ESCC新辅助免疫治疗中确定了一种新的免疫预测因子。T淋巴细胞（CD8⁺、T辅助细胞、调节性T细胞）和成熟树突状细胞的富集以及成熟树突状细胞中PD-L1（CD274）的表达增加。结果表明，这些在预测局部晚期ESCC患者的新辅助化疗和免疫治疗诱导的完全病理反应（pCR）方面具有很好的作用。