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ASCO GI现场直击丨Laura Fernandez：完全临床缓解的直肠癌患者观察和等待策略后风险如何？

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-03-12 18:18:10

编者按：当地时间1月18～20日，2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）在旧金山召开，本次会议汇聚了世界各地的顶尖专家，共襄消化肿瘤盛举，共享学术研究盛宴。葡萄牙里斯本Champalimaud Foundation研究中心的Laura Fernandez教授在当地时间20日的快速口头报告专场汇报了直肠癌器官保留相关研究的最新数据。在《肿瘤瞭望》采访中，Laura Fernandez教授分享了此项研究的主要内容以及对直肠癌临床诊疗的看法。

肿瘤瞭望：您在本次会议上介绍了直肠癌器官保留的研究结果。您能和我们分享一下这项研究的背景和主要发现吗？

Laura Fernandez教授：首先，感谢有机会向您展示和讨论我们研究的成果。之所以有器官保留的想法是因为在直肠癌放化疗后达到完全临床反应的患者确实是器官保留策略的良好候选者。这种策略的问题在于，这些患者中有30%会出现局部再生长，并且最常见于随访的前3年。局部再生长的问题在于:当我们发现局部再生长且将局部疾病控制较好时，我们仍然可以挽救这个患者。局部病灶不是问题，问题是这部分在临床完全缓解的情况下观察和等待后局部再生长的亚组患者具有明显更高的远处转移风险。

我们已经有一些研究表明，持续完全临床反应的患者发生远处转移的风险很低，另一方面局部再生长患者的风险明显更高。在之前的研究中我们已经证明，在观察和等待方案下，患者发生远处转移的唯一危险因素是局部再生长的事实。目前这个研究面临的挑战是什么呢？我们想找到一个更好的对照组，我们知道局部再生长发生远处转移的比率更高，但与什么相比呢？将局部再生长的患者与达到并维持完全临床反应的患者进行比较是不公平的，因为从生物学上讲，他们是两种完全不同类型的患者。

我们决定寻找大型序列来找到最佳比较组，我们认为一个好的对照组将具有三个特征：一是必须是不完全临床反应；再者必须通过根治性手术而不是观察和等待来控制；第三，必须是手术后完全病理反应，在残留标本中残留最小的肿瘤细胞，这就是我们决定在大型数据库中进行搜索的原因。

我们使用了国际观察和等待数据库，目前有超过2000名患者在观察和等待计划中处于临床反应中。VIKINGO数据库是西班牙的国家登记中心，它的建立是为了标准化所有接受放化疗以达到肿瘤降期的直肠癌患者的管理，无论反应如何，他们都接受了手术。从国际观察和等待数据库中，我们筛选了500多名局部再生长的患者，将其与来自 VIKINGO数据库的近乎完全病理反应的患者进行比较，要求切除标本中残留的肿瘤细胞≤10%。

当我们比较这些患者时发现，实际上局部再生长组的患者具有更晚的T分期、最终病理性T分期和更远的转移率，几乎是接受手术患者的两倍。在多变量分析中进行比较发现，对转移发展具有重要意义的因素是最终的病理T分期、最终的病理淋巴结分期以及局部再生长的患者。我们对局部再生长和接近完全病理反应的患者的无转移生存期进行比较发现，局部再生长患者三到五年的无转移生存曲线明显更差。对病理T分期的亚组分析发现，局部再生长的无转移生存更差。进行病理性淋巴结分期时发现，局部再生长组的无转移生存期更差。当我们根据肿瘤的最终病理进行分类同样发现，与任何病理反应相比，局部再生长组更差。因此，我们得出结论，无论最终ypT和ypN状态如何，局部再生长患者在再分期时比TME治疗的患者具有更高的发生转移的风险。

肿瘤瞭望：在这次会议期间，专家们对这项研究进行了哪些有趣的讨论呢？

Laura Fernandez教授：他们的讨论大部分是关于我们研究的局限性以及对此的评论，即我们使用的所有登记中心都纳入的是实施TNT治疗之前的直肠癌患者，而如今直肠癌患者接受TNT治疗很常见，这是我们收到的首要的对于研究不足之处的讨论。实际上，大多数患者都是在引入TNT之前被纳入的，因此我们没有评估TNT在这种远处转移风险中的影响。

然而，最近对 OPERA 试验的二次分析表明，所有患者都接受直肠癌TNT巩固或诱导治疗，结果表明，完全缓解后观察等待然后发展为局部再生长的患者具有显著更高的远处转移率，并且数字完全相同。他们有30%局部再生长患者发生远处转移，并且所有的患者都接受了TNT治疗。当然未来必须研究TNT对远处转移的影响如何，但我们认为它不会对我们的结果产生太大影响。

肿瘤瞭望：您可否分享一下下一步的研究计划？

Laura Fernandez教授：现在我们相信，有了这个结果，所有有关直肠癌患者器官保留的临床试验都必须研究或关注这一点，我们需要真正了解局部再生长这一患者亚组的情况。当然值得注意的是，这部分患者的比例很小，因为只有40%的直肠癌患者接受了放化疗后能达到完全临床反应，其中只有30%会有局部再生长，且只有20%到25%的患者会有远处转移，所以实际上我们谈论的是一个非常小的数字。出于这个原因，如果我们想了解局部再生长和远处转移之间的这种关系或关联，还需要大型临床对照试验。

我们想要表达的最重要的信息是，观察和等待策略当然存在一定的风险，我们正在展示这种风险。我们认为尽管会有很多患者将受益于观察和等待策略。但是，当我们决定患者是否选择器官保留和观察等待策略时必须非常严格。我们必须严格对患者进行筛选，至少要尽量减少局部再生长以及局部再生长后发生远处转移的风险。

肿瘤瞭望：您认为直肠癌当前的临床挑战是什么？

Laura Fernandez教授：直肠癌患者还面临很多临床挑战，在过去的几年里，我们对直肠癌的治疗发生了很大改变。直肠癌的管理有了很多可供选择的方案，包括短程化疗、长程化疗、TNT、诱导化疗、巩固化疗、器官保留、放化疗后的局部切除等等。我们必须继续努力，选择能够从不同的治疗策略中受益的患者。

研究简介

Organ-preservation in rectal cancer: What is at risk when offering watch and wait for a clinical complete response? Data from 2 international registries in rectal cancer.

直肠癌的器官保留：在提供观察和等待临床完全缓解时有什么风险？来自2个直肠癌国际登记处的数据

背景

在新辅助治疗后的直肠癌患者中，器官保留已成为全直肠系膜切除术（TME）的有吸引力的替代方案。目前，达到临床完全缓解（cCR）的患者无需立即切除即可接受观察和等待（WW）。这些患者中有近30%会在决定接受WW策略的3年内出现局部复发。虽然挽救性切除通常可行，但保留原发肿瘤（尽管临床上无法检测到）可能会增加后续远处转移（DM）发生的风险。本研究的目的是比较WW（无法检测到的残留病灶）后局部再生长（LR）患者与经TME治疗的近乎完全病理反应的患者发生DM的风险。

方法

将前瞻性国际数据库（IWWD）中新辅助治疗后达到cCR后接受WW和随后LR的直肠癌患者与来自前瞻性维护的国家登记处（VIKINGO项目）的经TME治疗的直肠癌患者进行比较。在切除的标本中存在≤10%残留癌细胞时，定义为近乎完全反应。主要终点是从决定接受WW或TME的3年无DM生存期。采用Cox-logistic回归法寻找DM发展的预测因子。Kaplan-Meier曲线基于对数秩检验在多变量分析（P≤0.05）中发现的统计学显著特征，比较组间无DM生存期。

结果

将508例LR患者与893例TME后近完全缓解的患者进行比较。总体而言，局部再生长患者的DM率显著更高（22.8% vs. 10.2%，P≤0.001）。DM的独立危险因素包括手术时LR（与TME相比;P=0.001）、ypT3-4状态（P=0.016）和ypN+ 状态（P=0.001）。局部再生长患者的3年无DM生存率显著更差（75% vs. 87%;P=0.001）。当按病理分期分层时，局部再生长患者在所有阶段，包括ypT1-2N0（P＜0.001）;ypT3-4N0（P=0.009）和 ypTanyN+（P<0.001）的表现均显著恶化。

结论

WW后LR的发生是后续DM的重要且独立的危险因素。最终病理阶段也是后续DM的危险因素。无论最终ypT和ypN状态如何，局部再生长患者在再分期时比TME治疗的患者具有更高的后续DM发展风险。将原发性无法检测到的肿瘤留在原位，直到局部再生长发展，可能会导致更糟糕的肿瘤学结果。未来纳入器官保留策略的研究应重点关注最终发展为局部再生长的患者的后续DM风险，作为临床相关的主要终点之一。