编者按：在2024年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）上，日本大阪医科药科大学癌症化疗中心的Hiroki Yukami博士介绍了正在进行的CIRCULATE-JAPAN试验的GALAXY研究进展（Abstract#6），更新了24个月的无病生存期（DFS）数据，结果提示循环肿瘤DNA（ctDNA）在检测分子残留病灶（MRD）和评估可切除结直肠癌（CRC）患者是否需要接受辅助化疗方面具有重要作用；与ctDNA阴性的患者相比，任何肿瘤分期的ctDNA阳性患者均具有更低的DFS。马萨诸塞州总医院的Aparna Raj Parikh博士对该研究进行了点评。
Hiroki Yukami
日本大阪医科药科大学癌症化疗中心
MRD是CRC患者的预后预测因素，也是复发的最重要危险因素。GALAXY研究是一项观察性研究，ASCO GI 2022上公布的该研究初步数据分析显示，ctDNA可作为预后生物标志物，术后追踪ctDNA可为优化CRC患者的治疗结局提供帮助。
GALAXY研究作者之一Hiroki Yukami博士指出，在日本，ctDNA检测目前仅用于临床试验；而在美国，有至少2种可用于临床实践的复发风险评估方法能够在医疗保险和医疗补助服务中心报销。因此日本医生对能否使用ctDNA检测，以判断是否对Ⅱ/Ⅲ期的结直肠癌患者使用辅助化疗表现出极大兴趣。
GALAXY研究是在先前证据基础上设计的，旨在证明术后ctDNA是否可以用于预测CRC复发风险[1]。
GALAXY研究的长期结果强调了ctDNA持续分析的重要性
研究人员分析了Ⅰ~Ⅳ期可切除CRC患者的术前及术后ctDNA检测的结果。研究共纳入2998例患者，使用个性化的肿瘤先验分析（tumor-informed assay），对术后1、3、6、9、12、18和24个月持续收集的血浆样本中的ctDNA进行检测和定量。术后有38%的患者接受辅助化疗，62%的患者继续观察。
24个月的持续分析结果证实，在最初发生短暂清除后出现放射学复发的患者中，有98%在手术后第18个月出现了分子学复发。这凸显了持续ctDNA分析的重要性。
- 对进入MRD窗口期分析队列的2860例患者进行分析。结果显示，与ctDNA阴性患者相比，在MRD窗口期（术后2周至术后10周或辅助化疗开始前的时间段），ctDNA阳性的Ⅰ~Ⅳ期CRC患者的DFS明显更差（HR 10.53，95%CI：8.74~12.69；P<0.0001）。24个月时，ctDNA阳性组患者的DFS率为28.9%，ctDNA阴性组为85.9%（图1）。
图1. 在所有分期患者中，MRD窗口期ctDNA阳性是DFS更差的预测因素
（图片引自ASO GI 2024讲者报告幻灯片）
Yukami博士及其同事专门研究了II/Ⅲ期CRC患者，发现在MRD窗口期ctDNA阳性可预测更差的DFS（HR 12.05，95%CI：9.46~15.34；P<0.0001）。在II/Ⅲ期CRC患者中，ctDNA阴性组的24个月DFS率为89.3%，而ctDNA阳性组为33.5%（图2）。
图2. 在II/Ⅲ期CRC患者中，MRD窗口期ctDNA阳性是DFS更差的预测因素
（图片引自ASO GI 2024讲者报告幻灯片）
- 在MRD阳性患者组中，研究人员对检测MRD的ctDNA动态变化进行了landmark分析，分析显示，与短暂或无ctDNA清除的患者相比，持续ctDNA清除的患者复发的可能性较小。
关键性结果
在本项分析中，MRD窗口期的445例ctDNA阳性患者，其中有117例在辅助化疗后的6个月达到ctDNA清除。辅助化疗后ctDNA清除是治疗有效的指标之一，与未达到ctDNA清除相比，可导致更好的DFS（HR 6.72，95%CI：3.84~11.76；P<0.0001）。
ctDNA浓度的降低也能预测临床结局。与ctDNA浓度降低或增加0~50%的患者相比，接受辅助化疗且ctDNA浓度降低50%~100%的患者的DFS显著改善（HR 2.41，95%CI：1.42~4.09；P=0.001）。
与那些在所有分期ctDNA阴性的患者（HR 42.01，95%CI：30.88~57.14；P<0.0001）和Ⅱ/Ⅲ期ctDNA阴性的患者（HR 53.79，95%CI：36.66~78.91；P<0.0001）相比，任何时间点ctDNA阳性的患者的DFS均显著更差（图3）。
图3. 在监测窗口不同ctDNA状态患者的DFS
（图片引自ASO GI 2024讲者报告幻灯片）
研究意义及点评
Aparna Raj Parikh
马萨诸塞州总医院
ctDNA是目前公认的CRC预后生物标志物。然而，“ctDNA并未被作为预测性生物标志物来为治疗决策提供信息，并且也尚未得到美国国家综合癌症网络（NCCN）的批准，”马萨诸塞州总医院的Aparna Raj Parikh博士评论指出，“GALAXY研究的长期随访数据再次表明，ctDNA是一种很有效的预后生物标志物，如何将越来越多的与ctDNA相关的证据转化为临床护理，仍将在前瞻性研究中进行探索。”
Yukami博士指出，GALAXY研究结果表明，ctDNA是一种极具潜力的复发和预后预测生物标志物。研究者正在进行随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验ALTAIR研究（NCT04457297），以评估应用FTD/TPI对比安慰剂早期优先治疗CRC根治性手术后ctDN阳性患者的疗效和安全性。除此之外，VEGA试验（jRCT1031200006）也在进行中，旨在探索术后ctDNA阴性的高危Ⅱ期或低危Ⅲ期结直肠癌患者中省略辅助化疗的可能性，从而为术后管理和治疗提供指导和依据。
参考文献：
1. Kotaka M, Shirasu H, Watanabe J, et al. Association of circulating tumor DNA dynamics with clinical outcomes in the adjuvant setting for patients with colorectal cancer from an observational GALAXY study in CIRCULATE-Japan. J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):9.
