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岂有此“例”丨DFS超过5年，首个单中心、转移性晚期结直肠癌系列病例分享

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-03-14 16:02:00

编者按：系统而深入的病例学习能帮助医生们在各种疾病复杂的临床表现中提取关键信息，培养临床思维，提高诊疗能力，这是每一位临床医生的必修课。为了给消化科医生助力，肿瘤瞭望-消化时讯特推出《岂有此“例”》病例专栏，旨在通过经典病例分享，帮助大家更好的的汲取其中的养分，将这些宝贵的经验应用到新的病例中，提高诊疗效率和质量。

本期《岂有此“例”》聚焦原发肿瘤切除后出现远处转移或转移性复发的结直肠癌（CRC）的治疗策略，对近日发布在Oncology Letters（IF：3.111）杂志上的一个单中心、晚期转移性、经多模式治疗达到临床治愈的CRC系列病例报告进行了分享。该病例报告是首个来自单一机构、出现远处转移被治愈的CRC病例系列，旨在通过分析患者治愈过程，改善有远处转移或复发性结直肠癌的治疗策略，惠及更多患者。

一、病例报告研究简介

自2012年1月至2017年12月期间，国际医疗福利大学·盐谷医院共有172例接受结直肠癌切除术的患者。其中，22例患者在手术时处于临床或病理Ⅳ期，38例Ⅰ~Ⅲ期患者出现术后复发。

本研究报告了2例Ⅳ期切除原发灶的结直肠癌病例和2例Ⅱ/Ⅲ期结肠癌在切除原发性肿瘤后出现肝转移的病例。这4例患者均接受了原发性肿瘤切除和多模式治疗，并获得了＞5年的无病生存期（DFS），这意味这些患者很大程度上达到了临床治愈。到目前为止，还没有来自单中心、出现远处转移的潜在被治愈的CRC病例系列。单中心研究具有治疗策略、手术质量和病理诊断差异较小的优点，可以作为未来多中心研究的试点研究，以建立复发和远处转移结直肠癌患者的治疗策略。

二、病例再现

病例1

患者男性，53岁，于2017年11月在日本盐谷医院确诊直肠癌。对比增强计算机断层扫描（CECT）发现两个肝转移瘤：3号肝段大小为10 mm，S4为7 mm，患者被诊断为Ⅳ期直肠癌（图1A和图1B）。术前检查显示患者呼吸功能轻度下降。由于原发肿瘤出血，最初进行了低位前切除术。根据美国癌症联合委员会TNM分期系统，病理检查显示为直肠中分化腺癌Ⅳ期pT3N2bM1。

经过2个月的观察，影像学显示肝转移瘤数量没有增加（图1C），并进行了部分肝切除术。术后，计划给予患者6个月（10~12个疗程）FOLFOX方案治疗（亚叶酸钙200 mg/m²、奥沙利铂85 mg/m2、氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注d1×46小时持续静脉输注2400 mg/m²），但在FOLFOX方案治疗3个疗程后因骨髓抑制改为卡培他滨单药治疗（3600mg/天）4个疗程，肝切除术后化疗6个月。自肝切除术后，患者已存活1826天，无复发。每1~2个月对患者进行一次门诊随访。

图1. 病例1临床影像

病例2

一例58岁的女性患者于2016年1月转诊至盐谷医院诊断为降结肠癌（图2A和B）。CECT显示右肺有4个大小分别为8×6 mm、9×9 mm、2×2 mm和1×1 mm的转移灶（图2C和D）。该患者被诊断患为Ⅳ期结肠癌。首先，患者进行了部分降结肠切除术。病理检查显示肿瘤是粘液腺癌Ⅳ期pT3N1M1。由于CECT在初次手术后5个月的监测中没有出现新的转移病灶，因此进行了部分右上叶和下叶切除术。然而，2个月后在左肺出现了一个新的8×6 mm大小的转移病灶（图2E）。经过6个月的观察期后，进行了部分左下叶切除术。手术后，患者在第1天接受了CapeOX方案化疗（奥沙利铂130 mg/m2+卡培他滨1000 mg/m²），每日两次，2周为一个疗程，为期4个月（7个疗程），但由于患者出现神经痛而停止了进一步治疗。自上次手术以来，该患者已无病生存2212天。每1~2个月对患者进行一次门诊随访。

图2. 病例2临床影像

病例3

一例75岁的男性患者被转诊至盐谷医院，诊断为横结肠癌（图3A），伴发糖尿病（6.8%血红蛋白A1c）。CECT显示没有明显的远处转移，进行了横结肠切除术。病理检查显示中等分化腺癌ⅢB期pT3N1M0。

术后，患者接受了为期6个月（8个疗程）的卡培他滨化疗（3600 mg/d）。术后1年零8个月，发现三个肝转移灶，右叶分别为27×21 mm和10×6 mm，S4为17×11 mm（图3B和C）。实验室检测显示，吲哚菁绿15分钟滞留率（ICG-R15）为14%，在FOLFOX方案联合贝伐珠单抗（亚叶酸钙200 mg/m²、奥沙利铂85 mg/m²、氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注d1×46小时持续静脉输注2400 mg/m2、贝伐珠单抗5 mg/kg）治疗2个疗程（1个月）后，患者接受了部分右后段切除术和S4局部切除术。自肝切除术以来，该患者已无病生存2035天。每1~2个月对患者进行一次门诊随访。

图3. 病例3临床影像

病例4

一例73岁的男性患者被转诊至盐谷医院，诊断为乙状结肠癌，无远处转移，伴发糖尿病。病理检查显示为中度分化腺癌ⅡA期pT3N0M0（图4A）。

患者进行了腹腔镜乙状结肠切除术，术后8个月，影像学显示S3和S5分别有两个17×14 mm和2×1 mm的肝转移灶（图4B）。通过术中超声检查确定了这两个病灶，并进行了局部切除。术后，患者接受FOLFOX方案（亚叶酸钙200 mg/m²、奥沙利铂85 mg/m2、氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注d1×46小时持续静脉输注2400 mg/m²）治疗6个月（10个疗程）。自肝切除术后，该患者已无病生存2402天。每1~2个月对患者进行一次门诊随访。

图4. 病例4临床影像

图5. 4例患者的临床诊疗过程

三、讨论

1.切除远处转移灶与切除原发灶对改善CRC的预后同样重要

2019年日本结直肠癌学会（JSCCR）结直肠癌诊疗指南建议，如果原发性和转移性病灶均可切除，则应切除转移灶。对于可切除的病变，以防复发也建议考虑手术切除，但是到目前为止还没有明确的肿瘤可切除性标准。

不同的外科医生对肝切除术的治疗策略各不相同。在盐谷医院IUHW，当联合化疗有望治愈或至少可以延长患者生存时间时，则进行肝转移性病灶切除术。当然这是建立在患者理解治疗的意义并愿意接受这种治疗的前提之上。此外，还需满足以下一般条件标准:（1）心脏病专家使用心电图和超声心动图对病情进行评估；（2）患者不需要每天吸氧；（3）无腹水且总胆红素<2 mg/dl；（4）肌酸酐<2.02 mg/dl，优选<1.52 mg/dl。切除区域根据ICG-R15确定。小野寺预后营养指数（OPNI）不佳或白蛋白偏低不作为排除下消化道手术的标准。先前的研究表明，心血管评估和呼吸功能测试，对于肺切除术至关重要，但这些测试并未定义切除的局限性。对于肝转移的治疗，决定可切除性将主要基于门静脉和肌性动脉的参与。此外，也有外科医生表示患者对治疗的耐受度也非常重要。

在本病例报告中，所有患者的心血管、呼吸和肝功能均正常。病例2和4显示轻度白蛋白水平和OPNI较低。病例1和2在手术前通过CECT检测到肝和肺转移。关于同时或分阶段进行肝切除术的可能性有各种研究，但尚无定论。据报道，有大约60%的肝转移瘤在手术切除后2年内复发，在本研究的治疗策略中，进行了两阶段手术，其间随访1~3个月。相比之下，结直肠癌患者肺转移的外科治疗尚无标准。对于全肺切除术前的化疗和监测时间也没有共识。此外，肺转移瘤切除术对转移性结直肠癌预后的影响存在争议。鉴于有治愈患者的病例，如本报告中的病例2，如果技术上和患者身体条件允许，应考虑全肺切除术。如果肺切除后再次出现肺转移，再次肺切除术也可能获得良好的预后。

另外关于是首先治疗原发性肿瘤还是转移性肿瘤，以及原发性病变单独治疗还是与转移性病变同时治疗，一项研究报告称，首先切除肝转移病灶患者会获得良好的预后。不管在哪种情况下，切除转移灶都可以获得良好的预后。

2.基因检测助力肝转移灶切除术后的化疗方案个体化选择，提高患者治愈率

据报道，肝转移灶切除后的化疗可提高无进展生存期或DFS，但对总生存期的影响有限。然而，病例3和4通过FOLFOX化疗方案结合肝切除在很大程度上达到了临床治愈。肝切除术的围手术期化疗需要进一步的证据。

最近，转移性CRC化疗方案开始根据分子亚型来制定。比如根据微卫星不稳定性结直肠癌是否存在KRAS和BRAF基因突变，可以有针对性的选择二联方案（FOLFOX、CapeOX、S-1/奥沙利铂、5-FU/亚叶酸钙/伊立替康、S-1/伊立替康）、三联方案（5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）等主干化疗或免疫治疗（帕博利珠单抗）、抗表皮生长因子受体抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗）和抗血管内皮生长因子抗体（贝伐珠单抗）。这些“量身定制”的疗法有望在不久的将来提高结直肠癌的治愈率。本报告中的患者因为各种原因未接受基因检测。未来如果可以根据基因型选择最佳疗法，可能会有更多的病例被治愈。

3.放疗对结肠癌的治疗效果有限

最后，根据2019年JSCCR治疗指南，放疗对结肠癌的治疗效果有限，不包括直肠癌，其主要目的是姑息治疗和缓解症状。肺转移的治疗包括全肺切除术和全身化疗，但不包括放疗；如果转移性肺部肿瘤是可切除的，应首先考虑肺手术切除。本研究中治愈的晚期结直肠癌患者均未接受放射治疗。目前，全肺切除术被推荐用于旨在完全治愈的患者。

此前发表了一份关于CRC放射治疗疗效的病例报告指出，放射疗法，特别是立体定向放射疗法（SBRT），作为一种非侵入性治疗方式正在迅速发展。与手术相比，SBRT实际上具有同等疗效且毒性更低，特别是在老年患者和患有呼吸或心力衰竭等合并症的患者中。然而，SBRT队列的复发率可能高于手术队列，尽管两个队列的死亡率可能相似。未来放射治疗的疗效可能需要在更大样本量的研究中得到证明。

参考文献：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10835338/