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岂有此“例”丨4个病例揭开新辅助免疫治疗在dMMR/MSI-H结直肠癌转化治疗中的疗效“真面目”

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-03-29 16:48:12

编者按：免疫治疗是近年来结直肠癌领域研究的热点之一，目前已经成为不可切除和转移性错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者的标准治疗方法。尽管在过去的几年里，对于免疫治疗在新辅助治疗中的作用的探索已经有了一些进展，但仍然缺乏相关临床研究来验证。

本期《岂有此“例”》将聚焦新辅助免疫治疗在结直肠癌中的研究进展、面临的争议与挑战以及未来探索的方向，对近日发布在Frontiers in Immunology杂志上的新辅助免疫治疗在dMMR/MSI-H结直肠癌转化治疗中的疗效系列病例报告进行了整理，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。

一、病例再现

病例1

患者，女，76岁，因大便潜血阳性就诊。结肠镜检查发现肠肝曲有一个占位性肿块，活检病理显示为低分化腺癌，伴dMMR（MLH-1和MSH-2缺陷），RAS/BRAF野生型，CT检查发现结肠肝曲病灶周围可疑淋巴结转移、无远处转移，血清癌胚抗原（CEA）在正常水平内。

对患者行结直肠癌根治术，在术中发现胰腺和肝Ⅳ节段结肠有肿块浸润，为避免临床梗阻，对患者行姑息性回结肠吻合术。由于周围器官局部浸润（cT4N2Mx），患者被诊断为不可切除局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌。

基于KEYNOTE-177研究阳性结果，于2021年6月开始给予患者帕博利珠单抗免疫单药治疗，4个周期后复查CT显示原发灶明显缩小，胰腺和肝脏浸润消失（cT3N1-2Mx；图1.1）。

第5周期治疗后，于2021年9月行右半结肠扩大切除术，术后未发现肿瘤残留，达到病理完全缓解（pCR，ypT0，ypN0）。由于缺乏pCR后继续给予辅助治疗的证据，经MDT讨论后选择随访，目前暂无肿瘤复发证据；考虑患者的家族史、没有BRAF突变，术后胚系基因检测阴性，因pCR无有效肿瘤标本，未行二代测序NGS，但PCR检测提示MLH1启动子高甲基化。

图1. 1.1-免疫治疗前后结肠病灶变化；1.2-术后病理

病例2

患者，男性，62岁，既往有高血压和右视网膜分支静脉阻塞病史，间断腹痛2月就诊。腹部超声发现结肠肝弯曲处有一个肿块，CT检查未发现远处转移，但有广泛的局部浸润（cT3-T4N2bM0），结肠镜检查提示结肠肝曲肿块伴肠腔轻度狭窄。活检病理明确为腺癌，伴dMMR（MLH-1和PMS-2缺陷）。分子检测发现BRAF V600E/D突变。CEA在正常水平内。由于局部广泛浸润，无法进行外科手术，MDT讨论建议先行全身系统治疗。

患者于2022年6月开始帕博利珠单抗单药治疗。4个周期后复查CT显示原发病灶和局部区域性淋巴结病灶显著缩小（cT2N1Mx；图2）。经第5次帕博利珠单抗治疗后于2022年9月行结肠癌切除术，术后病理显示达到pCR（ypT0，ypN0）。

继续对患者进行随访，无复发迹象。由于发现BRAF V600E/D突变且无家族史，未进行胚系基因检测。NGS测序显示与分子检测相同的突变（BRAF c.1799T>A p.Val600Glu），没有并发驱动因素，并且通过PCR检测发现MLH1启动子超甲基化。

图2. 免疫治疗前后病灶变化

病例3

患者，女性，56岁，轻度便秘及腹痛3月，无家族病史报告，长期吸烟无其他不良习惯。由于胃痛发作，于急诊室就诊，血液检查显示急性反应物升高，因此，进行了紧急的腹部-骨盆CT以排除急性事件，结果发现乙状结肠占位性肿块，子宫附件浸润，伴腹膜后和髂骨结节，以及可疑的转移性肝淋巴结。尽管没有观察到临床梗阻，但肠镜提示直肠-乙状结肠交界处巨大肿块伴完全性狭窄（100%）。活检病理明确为dMMR腺癌伴印戒细胞癌（MLH1和PMS-2缺陷），BRAF/RAS野生型。CEA轻度升高。MRI排除转移性肝病，发现病变与肝血管瘤相符。

2022年8月开始使用帕博利珠单抗治疗，5个周期后复查CT显示肿瘤缩小，CEA恢复正常水平，伴脓膜增生或右附件脓肿（图3.1）。患者无症状，只有轻微腹痛，给予非阿片类镇痛药治疗。进行妇科活检检查，确认炎症过程中没有肿瘤细胞，微生物培养结果为中间链球菌和嗜胃杆菌，给予抗生素治疗，继续免疫治疗，并建议随访。

免疫治疗第9个周期后，CT发现Ⅲ级右输尿管肾积水。于2023年4月行盆腔收集引流术，病理检查发现多种微生物：粪肠球菌、星座链球菌、中间链球菌，未发现潜在肿瘤细胞。由于培养中获得胃肠道微生物，怀疑胃肠道瘘管，MRI证实了这一点。

由于原发肿瘤和淋巴结疾病的缓解显著，经MDT讨论后于2023年6月行原发肿瘤切除加扩大淋巴清扫、子宫切除和双附件切除，术后病理显示为MPR。经MDT讨论后，于2023年8月重新启用帕博利珠单抗，为期两年，暂无复发证据。

对手术标本进行的NGS测序显示NCOA4-RET融合，并经FISH证实，在靶向基因中未发现其他基因突变，并且此后未有复发的证据。此外，胚系基因检测阴性，PCR检测提示MLH1启动子高甲基化。

图3. 3.1-病例3免疫治疗前后病灶变化；3.2-病例4免疫治疗前后变化

病例4

患者，74岁，男性，于2020年8月因直肠出血、黑便入院。通过上消化道内镜检查和结肠镜检查确诊为活动性十二指肠溃疡和左半结肠肿瘤。活检病理报告显示为腺癌，伴dMMR （MLH-1和PMS-2缺陷），BRAF V600E突变。CEA在正常水平内。CT提示肝脏VⅡ段有两个可疑病灶，MRI却认为转移瘤。

经MDT讨论后，在标记肝转移后，于2020年10月开始FOLFOX全身新辅助化疗。然而，在化疗第2个周期后，患者因出现中性粒细胞减少、腹腔感染并发急性双侧肺血栓栓塞停止治疗。

2020年12月接受左半结肠切除术，术后病理分期为ⅢB（pT3pN1a[1/24]）。术后CT检查未见进一步病变，于2021年2月行肝转移瘤射频消融治疗。建议患者继续化疗完成6个月的治疗，但患者拒绝并开始随访。

2023年1月，复查CT提示肝脏Ⅱ~Ⅲ段出现22毫米大小病灶，浸润腹壁。由于病变局部扩展，经MDT讨论决定开始全身治疗，并重新评估是否考虑手术。

根据KEYNOTE-016试验的结果，2023年2月开始帕博利珠单抗治疗。第一次疗效评价中达到显著的部分缓解，建议进行手术，但患者拒绝，继续免疫治疗。8个周期后，肿瘤缩小更加明显（图3.2），于2023年10月进行了手术。术后病理证实达到pCR，术后继续予3个周期免疫治疗，并开始随访。

NGS测序显示BRAF c.1799T>A p.V600E突变。尽管患者无家族史报告，且存在BRAF突变，但在进行胚基因检测时发现位于MUTYH基因编码外显子13的杂合p.G396D致病性突变（也称为c.1187G>a）。这种突变与氧化DNA错配修复效率的显著降低有关，尽管与结肠癌的高风险无关，但与乳腺癌的发生有关。MLH1启动子甲基化检测尚未完成。

二、相关研究进展

ICIs在新辅助治疗中的作用的主要相关临床研究如表1所示，这里不再赘述。

表1

三、讨论

1.使用双重免疫治疗还是单药免疫治疗？

NICHE2研究和NICHE3研究表明双重免疫治疗的毒性明显高于单药免疫治疗。但是由于疗效需要，双重免疫治疗仍有必要。当前Checkmate 8HW（NCT04008030）的Ⅲ期临床研究将单药治疗与双药治疗进行对比，其研究结果可能会给这个问题带来一些启示。此外，对比不同剂量的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌的疗效和安全性的Ⅱ期研究也正在进行。

2.新辅助/转化治疗所需要的周期数是多少？

在NICHE2试验中，患者在术前只使用了2个周期免疫治疗（1周期联合治疗和1周期单药治疗），但也有其他研究提出了不同周期数，有的最长可达两年或直到肿瘤可切除。

为了解决上述问题，借助动态生物标志物或许有所帮助，如循环肿瘤DNA（ctDNA）。一项Ⅱ期试验正在测试肿瘤突变负荷（TMB）作为免疫治疗反应的生物标志物的效用，如果TMB高（>20个突变/Mb）或中等（>5个突变/Mb），则可以继续使用帕博利珠单抗新辅助治疗达3个周期，如果TMB低（≤5个突变/Mb），患者则需要停用帕博利珠单抗并进行手术治疗。

值得注意的是，本文病例中没有一例出现CEA升高，尽管存在局部晚期或寡转移情况。因此，肿瘤标志物可能并不能100%值得信赖。此外，放射学进展与病理缓解之间也没有相关性，即使观察到明显的缓解，肿块仍然可见。因此，如果器官保留策略在未来成为一种选择，则重新分期替代方式或可考虑PET-CT和/或新的结肠镜检查活检。

3.应用新辅助治疗后是否还需要辅助治疗？

目前NICHE2研究中还没有报道有出现疾病复发的患者。但是，这个问题可能对于部分缓解（4%）或未缓解（1%）的患者中更有意义。在KEYNOTE-177试验中，可以选择手术的患者从已发表的数据中被删除，因此目前仍然没有数据支持或不支持这些患者的辅助治疗。

4.新辅助免疫治疗后是否可以实行器官保留策略？

有研究显示初治Ⅱ/Ⅲ期dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者经dostarlimab（一种抗pd-1 ICI）治疗后达到cCR，可豁免手术，无3~4级不良反应。这种器官保留策略是dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌中应该提出的另一个问题，因为有患者可能从手术中受益。目前一些Ⅱ期试验正在通过单药治疗如dostarlimab（NCT05239546）或使用PD-1/CTLA-4双特异性抗体（NCT05815290，NCT04556253）来对这一策略进行验证，且最近的结果证实了在帕博利珠单抗治疗后实行器官保留这一策略的可行性。

5.在可切除或潜在可切除的寡转移性疾病中，新辅助治疗的作用如何？

新辅助治疗在可切除或潜在可切除的寡转移性疾病中的作用也没有在临床试验中得到阐述。标准治疗包括基于5-FU的化疗，根据切除的可能性联合或不联合单克隆抗体。然而，正如我们在第3个和第4个临床病例中所报告的那样，这些患者可能会因使用ICI而受益，因为其达到了缓解效果，需要进一步研究以确定其作为单一疗法的作用或在需要缓解时使用双重疗法的必要性。目前，对这些患者而言，保留化疗策略似乎是合理的，在某些情况下，或者在没有达到缓解的情况下，联合策略的使用可能有一席之地：一项Ⅱ期研究提出当卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（anti-VEGF）治疗3个周期后疾病达到稳定或进展时，可以采用化疗挽救治疗。但是为了精准选择适合新辅助治疗的患者，特别是在有手术选择的情况下，筛选ICIs治疗疗效的生物标志物显得尤为重要。

6.对微卫星稳定（MSS）的晚期结直肠癌患者的疗效如何？

免疫疗法尚未证明其对微卫星稳定（MSS）的晚期结直肠癌患者的有效性。然而，在NICHE1临床研究中，该亚组患者总缓解率达到30%，因此值得继续研究这类人群获得缓解的原因并尝试应用联合治疗策略。此外，在这一亚组患者中，需要可靠的免疫治疗反应生物标志物（如POLE突变）以及新的治疗策略，从而使这些患者能够从ICIs治疗中获益。

四、总结

该病例系列强调了帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌新辅助治疗中的潜在疗效，同时也显示了在寡转移性疾病中显著的疗效。但是，当前使用ICIs作为转换治疗仍然有许多待解决的问题，如最佳治疗方案和持续时间、辅助治疗的必要性或建立器官保留策略等。

参考资料：https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1352262/full