编者按：根据2024年AACR年会上公布的一项Ⅰ期试验（NCT04161755）的数据，使用基于尿苷mRNA脂质纳米颗粒的个体化新抗原疫苗autogene cevumeran辅助治疗可延迟对疫苗有应答的胰腺导管腺癌（PDAC）患者的胰腺癌复发^[1]。个性化疫苗重新扩增了CD8 T细胞，这可能会扩大符合使用疫苗的癌症范围，并产生持久的功能。

在中位随访3.2年时，对疫苗有应答的PDAC患者（有应答者；N=8）的中位无复发生存期（RFS）尚未达到，而接种疫苗但未产生疫苗诱导的T细胞的患者RFS为13.4个月（无应答者；N=8; HR：0.14，95% CI:0.03~0.59；P=0.007）。
值得注意的是，在之前的1.5年随访数据中，无应答者的中位RFS为13.4个月，而在有应答者中，未达到中位RFS（HR：0.08，95% CI:0.01~0.4；P=0.003）。1.5年随访的结果使研究人员在3.2年的随访中评估了其他问题，例如疫苗诱导的T细胞是否可以长期持续存在。
此外，研究人员报告说，大多数疫苗诱导的T细胞克隆可持续2年以上。通过追溯这些克隆的各种来源（包括肿瘤、邻近组织和引流淋巴区），研究人员发现，在鉴定的79个疫苗诱导的T细胞克隆中，只有2.5%预先存在于宿主组织中。相比之下，宿主组织中存在73.0%的PD-L1扩增克隆。

Vinod P.Balachandran博士

纪念斯隆凯特琳癌症中心的副主治外科医生Vinod P.Balachandran在数据介绍中称：“我们相信，这种特殊的疫苗可以重新扩增CD8 T细胞，因此不会限制疫苗对已有T细胞的患者诱导的免疫应答，理论上将符合疫苗条件的癌症库扩展到胰腺癌之外。这些疫苗诱导的T细胞具有相当长的寿命和持久的功能，是癌症疫苗的理想特征。在3年的随访时间里，我们发现疫苗免疫力与胰腺癌的延迟复发相关。我们相信疫苗可能是下一个有前景的癌症免疫疗法，因为癌症疫苗的根本挑战是在疾病宿主中产生强大的、特异性、功能性和持久的T细胞。”
尽管疫苗在治疗领域前景广阔，但Balachandran强调了这些产品的实用性未能满足临床需求的关键领域：确定肿瘤特异性和免疫原性的最佳抗原以及可以针对宿主中不断进化的克隆群体进行疫苗接种的模块化递送平台，从而可以维持高强度的肿瘤特异性T细胞。
为了解决这些未满足的临床需求，研究人员将重点转移到PDAC上。PDAC是一种历来被认为不适合疫苗治疗的癌症。然而，通过观察对这种疾病产生天然T细胞免疫力的长期生存的PDAC患者，研究人员发现，在微小残留疾病中通过mRNA递送的突变衍生的新抗原可以作为一种潜在的治疗方法。为了验证这一假设，启动了这项由研究者发起的单中心Ⅰ期临床试验[1,2]。
该试验旨在评估靶向突变衍生新抗原的个性化RNA疫苗在作为辅助疫苗给药时是否可以扩增新抗原特异性T细胞，因为这种方法可能会因此延迟PDAC的术后复发。符合条件的入组患者为非临界可切除或晚期/转移性可手术切除的PDAC，先前接受过新辅助治疗的患者不符合入组条件。该研究的主要终点是安全性，此外还评估了免疫原性、可行性和18个月RFS的其他终点。
在切除原发性PDAC后，为每位患者合成了个体化的RNA新抗原疫苗。手术后患者接受一剂免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq）治疗，然后患者连续接受8个剂量个性化疫苗，然后是标准改良FOLFIRINOX化疗和第9次加强疫苗。研究人员发现，个体化疫苗治疗能刺激50%的胰腺癌患者产生高水平的疫苗诱导T细胞。
这项由研究者发起的研究还显示，在最初的8次启动剂量后，疫苗诱导的T细胞的中位寿命约为1年。然而给予单次疫苗加强后，这一中位寿命会延长至6年，即使患者在最初接种和加强接种的过渡期间接受化疗。研究结果进一步表明，超过80%的疫苗诱导的T细胞克隆可以在治疗后在患者体内停留2年以上。Balachandran还表示，这项研究已经进入了一项随机Ⅱ期临床试验，该试验目前正在开放招募。

参考文献：1.Sethna Z, Guasp P, Reiche C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines induce long-lived CD8+ T effector cells in pancreatic cancer. Presented at: 2024 AACR Annual Meeting; April 5-10, 2024; San Diego, CA.2.Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer.?Nature. 2023;618(7963):144-150. doi:10.1038/s41586-023-06063-y

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