编者按：结直肠癌（CRC）是全球第四大致命癌症，每年导致200万新发患者和100万死亡病例。而糖尿病（DM）则是全球公认的死亡和致残主要原因，也是CRC发生发展的独立风险因素。既往流行病学报告显示了DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平与CRC的发生相关，但并无血糖变异性与CRC风险、CRC关键结局等方面的评估。中国香港大学司徒伟基（Wai-Kay Seto）教授团队通过对88468例新发DM患者进行倾向得分匹配，并以HbA_1c＜7%为最佳血糖控制标准，分析发现最佳血糖控制与较低的CRC风险相关，但获益仅限于左侧结肠和直肠，且HbA1c水平与CRC风险呈正相关。该研究近期发表于《英国医学杂志（BMJ）》子刊《胃肠病（Gut）》，研究第一作者为中国香港大学博士生毛宪华，或将引导国内外DM患者管理及CRC预防策略。

研究设计

在中国香港政府支持下，研究人员于临床数据分析与报告系统（CDARS）检索并纳入2005年1月1日至2013年12月31日所有新诊断的DM患者，使用患者确诊DM后至少2次的HbA1c值计算平均值（不包括DM确诊日期的HbA1c）。排除平均HbA1c＜4%或＞14%的患者、未成年患者、艾滋病毒（HIV）感染者、炎症性肠病、HbA1c测量不足、结肠切除史者、检索前死亡患者。研究者主要感兴趣的结局为CRC的发展以及肠腺瘤的发展。

在糖尿病诊断的最初3年，平均HbA1c＜7%被定义为最佳血糖控制人群，HbA1c≥7%为次优血糖控制人群，对患者年龄、性别、体重指数（BMI）等基线信息进行倾向性评分（PS）匹配，使用竞争风险模型（Competing Risk Model）评估两组与上述协变量之间的关联以及子分布风险比（SHRs），通过Kaplan-Meier曲线及Gray检验比较生存曲线差异。该研究将HbA1c以7%、7.5%、8%、8.5%为界值分为五类， 分析其与CRC发展的关系，并进一步分析了血糖变异性与结局之间的关联。

研究结果

该研究供纳入138 690例DM患者，经PS匹配后88 468例DM患者纳入分析，最佳血糖控制组和次优血糖控制组间基线特征差异控制良好（表1）。患者平均年龄61.5岁，平均BMI 26.2 kg/m²，两组间肠镜检查比例相似（4.4%），中位随访7.2（5.4~9.3）年，1229例（1.4%）的患者发生CRC。

表1. 患者PS匹配前后基线状况

研究发现，CRC 12年发生率最佳血糖控制组显著低于次优血糖控制组，为1.8%vs 2.4%，P＜0.001（图1），CRC风险降低28%（SHR 0.72，95%CI：0.65~0.81，P＜0.001）。该获益仅限于左侧直肠（SHR 0.71，95%CI：0.59~0.85）和结肠（SHR 0.71，95%CI：0.57~0.89），右侧直肠未见获益（SHR 0.86，95%CI：0.67~1.10）。与最佳血糖控制（HbA1c＜7%）相比，随着平均HbA1c的增加，CRC风险逐步增加（表2）。与基线/基线后次优血糖控制相比，在基线、基线后或此两个时段实现最佳血糖控制，均可降低CRC发生风险（表3）。

图1. 最佳血糖控制组显著低于次优血糖控制组CRC风险

表2. 不同HbA1c较最佳血糖控制水平的CRC风险

表3. 与基线/基线后血糖控制欠佳相比，实现最佳血糖控制降低CRC风险

在随访结束时，发现3454例（4.0%）任何时期肠腺瘤，3210例（3.7%）非晚期肠腺瘤，716例（0.8%）晚期肠腺瘤，最佳血糖控制相较次优血糖控制可降低上述三者发生风险（SHR 0.87，95%CI：0.81~0.93；SHR 0.87，95%CI：0.81~0.93；0.73，95%CI：0.63~0.85）。

PS匹配后，与血糖变异性较高者相比，血糖变异性较低患者的12年CRC率显著降低（P＜0.001），在全部结肠、左侧结肠、右侧结肠、直肠均显示了相关获益。与之类似，血糖变异性低的患者肠腺瘤的发生风险也更低。

亚组分析中，在不同年龄、性别、BMI、吸烟史、用药史、结肠镜检查史等分层条件下，最佳血糖控制组均较次优血糖控制组显示了CRC风险降低的相关性（表4）。该研究的结果在所有敏感性分析中表现一致。

表4. 亚组分析

研究结论

该研究纳入了超过80 000例亚洲DM人群数据，发现最佳血糖控制（平均HbA1c＜7%）相较于次优血糖控制（平均HbA1c≥7%）可降低28%CRC发生风险，但该获益仅限于左侧结肠和直肠。CRC的发生风险随着HbA1c水平逐步增加，而不论是基线还是随后治疗过程中使HbA1c达到最佳控制水平，都可有效降低CRC风险。最佳血糖控制水平也可以降低结直肠腺瘤发生风险。此外，该研究还发现血糖变异性越低，患者CRC及腺瘤风险越低。该研究提示最佳血糖控制可以应用于CRC或肠腺瘤高危人群，同时指出血糖变异性也可以作为CRC风险分层的生物标志物，从而为肠癌预防策略制定提供了新的思路。

▌参考文献：Mao X,Cheung KS,Tan JT,et al.Optimal glycaemic control and the reduced risk of colorectal adenoma and cancer in patients with diabetes:a population-based cohort study.Gut.Published online April 3,2024.doi:10.1136/gutjnl-2023-331701

司徒伟基

教授，医学博士，主任医师，现为中国香港大学内科学系肠胃肝脏科临床教授

肝病研究国家重点实验室（中国香港大学）主要研究员，中国香港大学深圳医院消化内科主管。根据《科睿唯安》 ， 司徒教授自2020起每年名列全球学者前1%， 他发表的多于280份论文，是在多份高影响力的国际性SCI消化及肝脏期刊刊登，包括以第一或通讯作者身份的《Lancet》，《Journal of Clinical Oncology》，《Lancet Global Health》，《Journal of Hepatology》，《Gut》 ，《 Hepatology》等。司徒教授于2016-2017年被授予中国香港大学杰出年青研究员奖， 2017年被授予广东省杰出青年医学人才， 2018年获得亚太消化病周协会颁发Asia-Pacific Disease Week Emerging Leader， 2021年获授予美国胃肠协会院士。