编者按：作为全球癌症新药研发的风向标，2024年在美国圣地亚哥举行的第115届美国癌症研究协会（AACR）年会展示了众多肿瘤领域的前沿研究成果，吸引了来自全球的目光。北京大学肿瘤医院季加孚教授牵头的卡度尼利单抗联合化疗对比化疗作为不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌一线治疗的Ⅲ期试验COMPASSION-15在本届AACR上以口头报告的形式重磅发布。肿瘤瞭望-消化时讯特邀季教授对COMPASSION-15研究进行深入阐析。
肿瘤瞭望-消化时讯：恭喜您牵头的Ⅲ期试验COMPASSION-15在2024年美国癌症协会年会（AACR）上以口头报告的形式重磅发布，能否请您谈谈目前胃癌或胃食管交界处腺癌的治疗现状以及COMPASSION-15试验的主要研究目的？
季加孚教授：胃癌是全球第五大最常见恶性肿瘤，全世界约一半的胃癌发生在我国。我国目前尚未开展全国性的胃癌早期筛查项目，多数胃癌患者确诊时已处于中晚期。对于HER2阴性不可切除局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部癌，一线标准治疗方法为免疫检查点抑制剂联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗或以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗。目前权威指南中，首选推荐PD-L1 CPS≥5患者一线使用PD-1抗体联合化疗，而PD-1抗体联合化疗在CPS＜5人群疗效不佳，不明显优于化疗，指南中仅作次要推荐。
COMPASSION-15研究旨在评估卡度尼利治疗一线局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌受试者的有效性和安全性，主要研究目的是比较卡度尼利单抗联合XELOX与安慰剂联合XELOX在意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。
肿瘤瞭望-消化时讯：COMPASSION-15试验作为全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的III期临床研究广受瞩目，能否请您详细介绍一下COMPASSION-15试验在试验设计方面的特点？
季加孚教授：COMPASSION-15研究入组经组织学确诊为不可切除的局部晚期或转移胃/胃食管结合部腺癌，根据RECIST v1.1标准有至少1个可测量病灶的初治患者。研究主要终点是ITT人群的OS。次要终点包括：CPS≥5人群的OS；由研究者评估的、基于PD-L1 CPS≥5人群和ITT人群的PFS、ORR、DCR、DoR、TTR；安全性评估；PK特征；免疫原性评估及生活质量评估（图1）。目前研究已经完成入组并进行了期中分析。
图1. COMPASSION-15研究设计
肿瘤瞭望-消化时讯：请问目前COMPASSION-15试验主要的研究结果如何？试验是否达成主要研究终点？安全性数据如何？
季加孚教授：COMPASSION-15试验达到了主要研究终点，结果表明，卡度尼利单抗联合XELOX对比安慰剂联合XELOX显著提升了患者的生存获益。
总体人群：mOS达到15.0个月，HR 0.62（95%CI：0.50~0.78）；mPFS达到7.0个月，HR 0.53 （95%CI：0.44~0.65）；
CPS≥5人群：mOS 未达到，HR 0.56（95%CI：0.39~0.80）；mPFS达到6.9个月，HR 0.50（95%CI：0.37~0.68）；
CPS＜5人群：mOS 14.8个月，HR 0.70（95%CI：0.51~0.95）；mPFS达到6.9个月，HR 0.60（95%CI：0.45~0.79）。
卡度尼利单抗联合化疗的主要毒副反应包括：血小板计数降低、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血、恶心、呕吐、AST增加、发热、食欲下降、低白蛋白血症、ALT增加、体重下降等，与化疗及现有免疫药物联合化疗近似。
临床上对不良反应管理重点在于对免疫相关不良事件（irAE）的早期识别和干预。如果及早发现并及时进行干预，大部分的irAE是可控的；对于部分不可控的内分泌毒性，可以通过使用激素替代治疗进行控制同时继续免疫治疗。通过对不良反应的管理延长患者的用药时间，对于患者的疗效至关重要。
肿瘤瞭望-消化时讯：就目前的研究结果而言，您认为Cadonilimab联合化疗在未来胃癌一线治疗相关临床研究和治疗实践中的潜在应用前景如何？COMPASSION-15试验下一步的研究方向还有哪些？
季加孚教授：目前的研究结果提示，卡度尼利单抗联合化疗在全人群显示出优于现有PD-1单抗的疗效，尤其是在CPS＜5的人群中，打破了现有PD-1单抗联合化疗基本不获益的局面。在未来的临床研究中，卡度尼利单抗将会进一步拓展在胃癌治疗中的应用场景，从HER2阴性晚期胃癌患者的一线治疗扩展到HER2阳性患者以及围手术期患者，并进一步探索卡度尼利单抗在PD-L1低表达人群中的疗效（如进行与现有PD-1单抗的头对头研究）。在治疗实践中，卡度尼利单抗为晚期胃癌患者，尤其是PD-L1低表达患者提供了新的治疗方案。
COMPASSION-15试验的期中分析达到了主要研究终点，后续将会继续收集数据直至最终分析，并探索该治疗方案的生物标志物。在本研究的亚组分析中发现，卡度尼利单抗联合化疗可显著改善肝转移患者的OS，死亡相对危险度降低较高，因此在该患者人群中的进一步研究可能是将来的研究方向之一。
肿瘤瞭望-消化时讯：在今年的AACR大会上，您重点关注的以及感兴趣的胃癌免疫治疗领域的研究进展还有哪些？
季加孚教授：今年的AACR大会，对胃癌的免疫治疗进行了重点讨论，主要关注点在于其获益人群。除COMPASSION-15以外的晚期胃癌的免疫治疗临床研究中，PD-L1低表达（CPS<5）及阴性人群从免疫治疗中获益有限，这提示我们在未来的研究设计中需要针对不同PD-L1表达的人群做出更加精细的治疗区分。
此外，近些年涌现了非常多新药，例如靶向Claudin 18.2、HER2及FGFR2b等靶向药、双抗及ADC。这些新药与免疫治疗的序贯或联合，以及相应的生物标志物都是未来胃癌治疗探索的重点。
专家简介
季加孚
主任医师、教授、博士生导师，中国医学科学院学部委员。
现任北京大学肿瘤医院大外科主任、胃肠肿瘤中心主任。消化系肿瘤整合防治全国重点实验室副主任，恶性肿瘤转化研究北京市重点实验室主任。国务院特殊津贴专家，政协十三届全国委员会委员，民盟中央常委。
兼任北京抗癌协会理事长；中国医疗保健国际交流促进会副会长；中华医学会外科学分会常委兼秘书长；国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会主任委员；中国医师协会外科分会肿瘤外科医师委员会主任委员；健康中国行动推进委员会专家咨询委员会委员。是国际胃癌学会（IGCA）前任主席、美国外科学会会员（FACS）、英国皇家外科学院院士（FRCS）、亚洲外科学会（ASA）常委。
主持国家科技支撑计划、国自然重大研究计划项目等30余项，以第一或通讯作者在Lancet、Science、Cell、JAMA等高水平期刊发表论文400余篇，主编国内首部胃癌英文专著及首个SCI肿瘤学期刊（现为高质量科技期刊T1级），培养研究生及博士后120余人。以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖3项，获何梁何利科技进步奖、吴阶平·保罗杨森医学医药奖、英国文化教育协会职业成就奖及中菲亚洲国际和平奖。是国家卫生健康委突贡专家、北京学者、约翰·霍普金斯大学医学院兼职教授。
