编者按：尽管新辅助免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中的疗效已获验证，然而，其在胃食管癌患者中的疗效，特别是与放化疗（CRT）联合使用的疗效，以及临床反应生物标志物的安全性、可行性和有效性，尚未达成共识。近日，Nature Medicine（IF：50.768）公布了一项Ⅰb期临床研究，该研究是首个将PD-1和LAG-3抑制剂与CRT联合应用于可切除胃食管癌患者新辅助治疗的创新尝试。研究结果充分证实了新辅助免疫治疗在胃食管癌中的安全性和有效性。《肿瘤瞭望-消化时讯》荣幸地邀请到河北医科大学第四医院赵群教授，对该研究进行了深度点评。

研究简介

研究背景

目前，我们对胃食管癌的动力学特性以及免疫检查点抑制剂（ICI）在临床反应中的驱动因素了解尚浅。鉴于PD-1和淋巴细胞激+LAG-3抑制可能产生的协同作用，我们期望这种联合疗法能够增强胃食管癌的免疫治疗疗效。为此，这一项Ⅰb期临床试验旨在评估新辅助纳武利尤单抗（A组，n=16）或纳武利尤单抗联合relatlimab（B组，n=16）与放化疗结合在可切除的Ⅱ/Ⅲ期胃食管癌患者中的治疗效果，并深入探究其对病理、分子和功能免疫反应的影响。

研究设计

本研究纳入了年龄在18岁及以上的Ⅱ/Ⅲ期期远端食管腺癌、胃食管交界腺癌或鳞状细胞癌（SCC）患者，且所有入选患者均具备手术切除的条件，并能在术后接受标准的CRT。研究分为两组：A组患者每2周接受一次纳武利尤单抗治疗，共进行两个诱导周期，并在CRT期间追加三次剂量；B组则按照相同的治疗计划，每2周同时接受纳武利尤单抗和relatlimab治疗。（图1a，b）

研究的主要终点是安全性，次要终点为治疗可行性，探索性终点包括总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、主要病理反应（MPR）和病理完全缓解（pCR）率等指标。此外，还对每个治疗组中的生物样本进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析、新抗原特异性T细胞的评估以及基因表达分析，以期更全面地了解治疗的免疫机制（图1a）。

图1. 临床试验方案、CONSORT 流程图和患者特征

研究结果

自2017年8月至2021年7月期间，研究共纳入了32例符合标准的胃食管癌患者（图1b），其中，腺癌患者占比最高，达到87.5%，原发性食管肿瘤患者占81.3%，出现淋巴结转移患者占75.0%。

研究过程中，A组16例患者接受了纳武利尤单抗的单药诱导治疗，并联合CRT进行了5个周期的治疗。而在B组中，尽管所有16例患者都接受了纳武利尤单抗和relatlimab的联合诱导治疗，但由于两者联合CRT导致的毒性问题，9例患者的治疗方案不得不进行了调整。最终，28例患者完成了全部新辅助治疗，而4例患者因免疫治疗相关的不良反应（irAEs）中断了ICI治疗，其中A组1例，B组3例。

疗效与病理缓解

在手术的29例患者中，我们评估了治疗的疗效与病理缓解。A组的pCR率为40.0%（95%CI：16.3%~67.7%），而B组为21.4%（95%CI：4.7%~50.8%）（图1c、图2a、b）。此外，研究还采用了美国病理学家学会（CAP）的肿瘤消退评分标准进行评估，结果显示，9例患者评分为0级（G0），对应0%的残留存活癌细胞；7例患者为G1（24.14%），对应1%~10%的残留存活癌细胞；10例患者为G2（34.48%），对应11%~50%的残留存活癌细胞；3例为G3（10.34%），对应51%~100%的残留存活癌细胞（图1c、图2a）。

MPR方面，A组中有53.5%的患者达到标准（95%CI：26.6%~78.7%），B组为57.1%（95%CI：28.9%~82.3%）（图1c）。按组织学分类，腺癌的pCR和MPR率分别为30.8%（95%CI：14.3%~51.8%）和50.0%（95%CI：30.0%~70.0%），SCC则分别为33.33%（95%CI：0%~90.6%）和100.0%（95%CI：29.2%~100%）。所有患者的R0切除率均为100%。

在随访方面，总体队列的中位随访时间为36.4个月，A组为43.9个月，B组为27.5个月。中位RFS为41.1个月，A组为34.1个月，B组未达到。总体2年RFS率为72.5%（95%CI：57.8%~90.1%），A组为62.5%（95%CI：42.8%~91.4%），B组为87.1%（95%CI：71.8%~100%）。总体2年OS率为82.6%（95%CI：69.7%~97.8%），A组为75.0%（95%CI：56.5%~99.5%），B组为93.8%（95%CI：82.6%~100%）。值得注意的是，两组的中位总生存期均未达到（图2c至f）。

02

所有患者均发生了与治疗相关的任何级别的不良事件（TRAEs），其中最常见的是与化疗或放疗相关的不良事件。31.3%的患者发生了3级或更高的TRAEs，其中A组为18.8%，B组为43.8%。总体而言，17例（53.1%）患者出现了免疫相关不良事件（irAEs），其中A、B两组分别为31.3%和75%，但通常级别较低，最常见的是皮炎（31.3%）、AST/ALT升高（12.5%）和甲状腺功能减退（12.5%）。未发生3级或更高的与治疗相关的肺炎或急性呼吸衰竭。

可行性是通过符合条件的患者在没有因治疗造成明显延误的情况下接受手术的比例来评估的。这里的明显延误定义为从放化疗完成到手术开始超过11周。我们使用贝叶斯连续监测计划来监测这一比例是否明显大于75%。在完成新辅助治疗后符合手术条件的患者中，B组中有一例患者拒绝了手术，另一例患者因旅行安排问题在放化疗完成后11.4周才进行切除手术。其他所有手术候选者均按计划进行手术，未出现明显延误（可行性为100%）。

此外，研究对ctDNA进行了探索性分析。分析结果显示，接受ICI诱导后、术前和术后ctDNA检测不到的患者具有显著更长的RFS和OS；ctDNA清除反映了新抗原特异性T细胞反应。

总之本研究为胃食管癌中联合PD-1和LAG-3的安全性提供了见解，并强调了ctDNA分析在动态评估新辅助ICI期间系统肿瘤负荷方面的潜力，这可能为未来干预打开一个治疗窗口。

专家点评

赵群教授：局部进展期食管胃结合部癌的治疗主要包括手术切除、化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗等方法。继具有里程碑意义的CROSS研究之后，国内也相继有多项研究结果公布。我们团队针对Siewert Ⅱ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌的术前新辅助治疗进行了系列报道，研究结果显示，与直接手术相比，同步放化疗组的pCR率为17.5%，且3年的DFS和OS有明显改善。后续针对HER2阴性局部进展期Siewert Ⅱ型、Ⅲ型食管胃结合部腺癌，术前接受甲磺酸阿帕替尼联合同步放化疗后pCR率达到33.3%。目前，新辅助化疗或化放疗已成为标准治疗方案被指南所推荐，其目的在于缩瘤、降期、提高根治性手术切除率。

一些小样本的研究也开始探索将免疫治疗与化放疗结合作为新辅助治疗方案用于局部进展期食管胃结合部癌患者，国内南京鼓楼医院团队的临床研究结果显示，对局部晚期胃/胃食管结合部腺癌进行新辅助放化疗加免疫治疗，病理完全缓解率达到38.2%，EFS和DFS达到17个月和21.1个月。

目前临床免疫治疗中，淋巴细胞激活基因3（LAG-3）有望成为继PD-1/PD-L1和CTLA-4之外的另一重要靶点。本项研究首次创新性的尝试将PD-1和LAG-3抑制剂与同步放化疗联合应用于可切除胃食管癌患者的新辅助治疗中，该项研究在使用纳武利尤单抗或与LAG-3抑制剂relatlimab联合放化疗的背景下，评估了其在安全性、可行性和有效性等方面的表现，并深入探讨了ctDNA分析在监测系统性肿瘤负担中的价值。

该研究结果显示，单独使用纳武利尤单抗的治疗组在病理完全缓解方面表现较好，与之相比，联合使用纳武利尤单抗和relatlimab组在提高RFS和OS方面有潜在的优势，提示联合免疫治疗可能对某些患者更为有效，尤其是通过ctDNA动态评估肿瘤负荷时，术前和术后未检测到ctDNA的患者具有更长的RFS和OS，这也揭示了ctDNA作为监测治疗反应和疾病状态的重要性。

同时，尽管在所有患者中普遍存在治疗相关的不良事件，且需要对治疗方案进行修改以降低毒性，尤其是在联合使用纳武利尤单抗和relatlimab的治疗组中，但大多数患者能够完成预定的治疗方案。

本研究再次为食管胃结合部癌的新辅助治疗提供了有价值的证据，通过ctDNA和免疫生物标志物的监测，对未来继续探索个体化治疗策略，改善患者临床结局提供了依据。但同样该研究也存在着一定的局限性，如试验的样本量较小，且同时纳入了鳞癌和腺癌的患者，由于其生物学特性存在差异，对治疗的反应同样有所不同，在此基础上做分层分析，有可能限制了结果的普适性和统计功效。同时两组的中位随访时间相差长达16.4个月，对于生存数据的差异缺乏可比性。我们期待该研究的进一步长期随访结果，以及优化治疗方案以提高安全性。

专家简介

赵   群

• 河北省肿瘤研究所常务副所长、河北省胃癌精准诊断与综合治疗重点实验室主任、河北省胃癌大数据挖掘工程研究中心主任，河北医科大学临床医学外科学系普外学组主任

• 中国抗癌协会胃癌专业委员会、胃肠间质瘤专业委员会、腹膜肿瘤专业委员会、手术安全与质量控制专业委员会常委

• 中国医师协会（CCS）肿瘤防治规范化培训工作委员会常委，机器人外科专家工作组、胃肠间质瘤诊疗专家工作组、多学科综合治疗专家工作组委员

• 中国中西医结合学会营养学专委会常委

• 中国医药教育协会消化道疾病专业委员会副主委

• 中华全科医师学会贲门癌专业委员会副主任委员

• 中国医学装备协会人工智能和医用机器人工作委员会常委

• 河北省抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会主任委员

• 河北省临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员 

• 河北省预防医学会胃肠间质瘤防治专委会主任委员