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李健教授深度解析：胃肠间质瘤耐药难题与免疫治疗策略的破局之路丨广州结直肠癌高峰论坛

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-08-16 17:23:00

编者按：广州结直肠癌高峰论坛暨第二十二届广东省大肠癌学术会议于2024年8月5日~10日成功举办。在本次大会上，北京大学肿瘤医院李健教授做了题为“胃肠间质瘤（GIST）药物治疗新进展”的报告，《肿瘤瞭望消化时讯》的记者深入大会现场，针对中国GIST现状以及GIST耐药和免疫治疗等热点问题对李健教授进行了专访。

肿瘤瞭望消化时讯：作为GIST领域的资深专家，能否请您谈谈我国GIST的现状如何？

李健教授：GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。20年前，靶向KIT/血小板源性生长因子受体α的酪氨酸激酶抑制剂应用于GIST的精准治疗并取得巨大成功，从而使该少见的肿瘤引起临床医师和研究者的高度关注。经过20年的探索与实践，我国GIST临床诊疗与研究水平已经取得长足进步。

当前，靶向药物耐药以及耐药后继发基因突变是GIST靶向治疗面临的主要挑战。因此，如何在GIST患者出现耐药后，寻找并实施有效的应对策略，成为了亟待解决的关键问题。

另外，在实体瘤治疗的演进历程中，我们见证了从化疗到靶向治疗，再到当前免疫治疗时代的跨越。然而，在GIST治疗领域内，免疫治疗之路却显得尤为崎岖。GIST对免疫治疗药物的反应并不理想，到目前为止不仅尚未有针对该疾病的免疫治疗药物获得批准，而且针对GIST的免疫治疗药物研发也呈现出减少的趋势，这无疑也是GIST治疗面临的一大困境。但尽管如此，我们仍一直努力在繁多的免疫治疗策略和方法中，探索适合GIST的免疫治疗方案，以期为患者开辟新的治疗途径，带来生命的转机。

肿瘤瞭望消化时讯：在GIST的药物治疗中，TKI耐药性问题已成为制约疗效的瓶颈。为了克服这一难题，能否请您谈谈当前科研与临床上有哪些创新性的探索或策略被提出并实施？

李健教授：约40%~50%的GIST患者在TKI治疗2年内出现疾病进展，KIT/PDGFRA基因二次突变是最常见的继发性耐药机制，其中KIT基因的继发性突变较为常见，与非小细胞肺癌类似，但也有所不同。具体而言，GIST在经历继发性突变后，可能不仅仅局限于单一的突变点，而是多个突变点同时出现，因此，单纯抑制新的继发突变不一定有效，这为耐药性的研究和治疗策略的制定带来了更为复杂的挑战。此外，在GIST耐药机制方面，除继发突变之外，针对其他耐药机制的研发尚显不足。因此，解决耐药问题的核心还是要回归到实验室研究及转化医学研究中去，进一步加大对GIST耐药机制的全面探索，以期为患者提供更加精准和有效的治疗方案。

除耐药机制外，针对GIST靶向治疗耐药后的药物治疗策略也需进一步精细化。我们初期观察到耐药现象时，会通过检测确定突变位点，并尝试通过特定药物抑制突变。然而，随着研究的深入，我们发现GIST耐药机制往往涉及多个突变点，这使得单一药物难以全面覆盖并有效抑制所有突变。因此，目前一方面新药研发方向开始聚焦于开发泛KIT抑制剂，旨在广泛作用于不同KIT基因变异，以期实现一种药物同时抑制多个耐药位点的效果；另外一方面，在泛KIT抑制剂尚未上市或完全成熟之前，我们也会尝试采取联合用药策略以应对复杂多变的耐药情况。

此外，除了KIT基因耐药外，还存在其他我们还不太了解的耐药机制。因此，需要同样重视非KIT抑制药物的研发与应用，例如热休克蛋白抑制剂。总之，我们希望通过持续探索多领域、多机制的耐药解决方案，包括免疫治疗在内的潜在突破，不断为患者带来更有效的治疗方案。

肿瘤瞭望消化时讯：早期临床研究显示GIST患者对于免疫治疗具有良好的耐受性，但是疗效却不如人意。因此如何筛选出GIST免疫治疗的获益人是需要探索的关键问题。能否请您谈一谈目前有哪些具体的探索或研究正在进行？

李健教授：事实上，在大家刚开始关注GIST免疫微环境时，人们对GIST免疫治疗的态度还相对乐观，因为免疫治疗的疗效取决于肿瘤微环境，而早期研究提示GIST免疫微环境中还是能够检测到一些免疫活性细胞的，主要为巨噬细胞和T细胞，还有少量的B细胞、自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞（dDC）等，揭示了GIST免疫治疗的可行性。然而，随着临床实践的深入，我们遗憾地发现，这些理论上的乐观预期并未能如愿转化为临床实际的治疗效果，虽然早期临床研究显示，GIST免疫治疗具有良好的耐受性，可疗效不如人愿。因此，想要精准地识别出免疫治疗的获益人群，我们还是要回归到探索免疫微环境中去。

但当前的问题在于单纯依靠分析几个与免疫微环境相关的T淋巴细胞可能还远远不够，我们迫切需要拓展更多能够反应免疫微环境的方法。我们期待能够通过多样化的检测手段，从不同维度剖析免疫微环境，从而精准定位那些可能从特定治疗中获益的少数人群，即使人数不多，对我们也有非常大的帮助。

目前，我们正着手启动一项临床研究，其核心聚焦于外显子17的特定突变。尽管目前尚不确定外显子17突变是否等同于优越的免疫微环境，但在过往GIST免疫治疗的案例中，少数携带此突变的患者在免疫治疗中展现出了获益迹象。此外，我们知道某些靶向药物，如瑞戈非尼对于免疫微环境有调节作用，并可能与免疫治疗存在潜在的协同效应。尤为重要的是，瑞戈非尼在外显子17突变型肿瘤中表现出较高的敏感性，这促使我们将外显子17突变患者确定为本次研究的重点目标人群，探索瑞戈非尼与免疫治疗药物的联合应用效果。

同时，我们也计划对研究中的有效响应人群进行标本留存，以便后续进行回顾性分析，深入剖析这些人群中免疫微环境的具体变化，为进一步的临床实践提供科学依据。

另一方面，我们也一直关注大家期待已久的CAR-T治疗。尽管目前CAR-T治疗应用于GIST的探索尚未全面启动，但其蕴藏在GIST治疗中的巨大潜力不容忽视。我们也衷心希望相关企业能够加大支持力度，为我们提供更多资源与机会，以深入探索这一前沿领域。我坚信，只要勇于探索，就定能找到那部分能从CAR-T治疗中获益的有效患者群体，为GIST治疗开辟新的希望之路。

肿瘤瞭望消化时讯：在免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗重要手段的背景下，能否请您谈谈如何有效协调免疫疗法与传统TKI治疗在GIST患者中的应用，以实现最佳的临床治疗效果？

李健教授：目前核心问题在于GIST免疫治疗的疗效尚未明确，这直接影响了后续治疗策略的制定。一旦确认免疫治疗的有效性，我们首要任务是探究其在特定患者群体、具体治疗阶段（特别是与TKI治疗的不同阶段）的适用性，并评估与哪些TKI药物存在协同效应。这些关键问题的解答，将是指导我们如何协调不同治疗手段、确定免疫治疗或TKI治疗优先顺序的重要依据。

我个人认为，若免疫治疗确实展现出疗效，基于过往体外研究结果，其未来的发展方向必然是与其他治疗手段协同作用。此外，免疫治疗不应用的太晚，因为晚期应用可能面临患者免疫微环境严重受损、免疫功能低下及免疫耗竭等不利条件，这将极大增加治疗难度。因此，我倾向于认为，若免疫治疗被证实有效，应尽早考虑与TKI等疗法在早期阶段联合应用，以期为患者提供更多、更及时的治疗选择。目前，我们正通过临床试验在末线患者中进行探索，若观察到积极迹象，我们将积极尝试在更前线开展试验，进一步拓宽免疫治疗的应用边界。

专家简介

李健

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博士生导师、行政副主任、药物临床试验机构副主任CSCO胃肠间质瘤专委会副主委CSCO临床研究专委会常委兼秘书长CSCO大肠癌专委会常委中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委中国医师协会大肠癌专委会肝转移学组副主委中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长中国抗癌协会大肠癌专委会委员及青委副主委《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《肿瘤临床与研究》编委