编者按：近期召开的ASCO 2月全体会议系列会议上，来自在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中验证sotorasib单药疗法的Ⅰ/Ⅱ期试验——CodeBreaK100的新数据结果令人鼓舞，小分子抑制剂对以前治疗过的胰腺导管腺癌（PDAC）具有令人满意的抗肿瘤活性（Abstract 360490），Sotorasib单药疗法在KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中显示了有临床意义的抗肿瘤活性和耐受性，在38例可评估的患者中，8例（21%）经盲法独立中心复查证实为部分缓解，32例（84%）证实疾病控制。
Sotorasib在KRAS G12C突变的胰腺癌患者中抗肿瘤活性令人鼓舞
CodeBreaK100试验的Ⅰ期试验数据2020年9月发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine），提供了12例PDAC患者sotorasib活性的首个信息：1例患者部分缓解，另外8例患者病情稳定。近日，杜克大学医学中心的John H. Strickler医学博士在ASCO 2月全体会议系列会议期间公布了新的CodeBreaK100数据，包括了Ⅰ/Ⅱ期阶段参与者，为评估PDAC人群提供了一个更强有力的数据集。
目前，PDAC仍然是治疗的挑战，胰腺癌癌症相关死亡的主要原因。几十年的研究在提高胰腺癌患者的生存率方面仍然有限，经过2个化疗线的进展后，仍没有任何疗法被证明有生存益处。
长期以来，KRAS一直是一个有吸引力但难以捉摸的致癌靶点，因为激活基因突变在PDAC中几乎无处不在，发生于90%以上的病例中。
G12C取代在PDAC中相对少见，仅占所有KRAS突变的1%~2%。然而，它为KRAS抑制提供了一个独特的机会。这种特殊的改变发生在KRAS的一个“口袋（pocket）”中，使分子保持其活性的GTP结合构象，增加下游信号，促进肿瘤发生。Sotorasib滑入这个口袋，然后特异性地、不可逆地与G12C突变的KRAS结合，将激酶锁定在不活跃的GTP结合状态，停止下游信号传导。
Sotorasib于2021年成为首个获批的KRAS G12C抑制剂，专门用于已接受至少1次全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者。从那时起，该药物继续在其他KRAS G12C阳性恶性肿瘤中进行探索，包括PDAC。
在CodeBreaK100试验中，使用sotorasib治疗的38例PDAC患者平均年龄为65岁，主要为男性（76%）。所有患者在试验登记时均为Ⅳ期疾病。患者每天服用sotorasib 960 mg，中位治疗时间为4.1个月，而中位随访时间为16.8个月。在8例客观缓解的患者中，中位缓解持续时间为5.7个月。总的来说，中位无进展生存期达到4.0个月，中位总生存期达到6.9个月。
Strickler博士指出，新诊断的转移性胰腺癌患者的预期生存期一般为6~12个月。一旦患者在一线和二线化疗中出现疾病进展，生存期通常少于6个月。而在讨论环节中，华盛顿大学弗雷德·哈金森癌症研究中心E. Gabriela Chiorean指出，根据最新的CodeBreaK100试验数据，对于胰腺癌三线治疗，7个月的中位总生存是一个非常有意义的结果。
sotorasib在PDAC患者中的耐受性良好
除了具有令人鼓舞的活性和口服给药的便利性，sotorasib还有良好的耐受性。在PDAC人群中，任何级别的治疗相关不良事件发生率为42%，而3/4级的不良事件发生率为16%。没有人因为治疗相关的不良事件而停止sotorasib治疗。Chiorean博士指出，这类药物，尤其是sotorasib，最常见的副作用是腹泻、疲劳和肝酶升高。但严重的毒性，即3级及以上的毒性是相对罕见的。
未来展望
Sotorasib并不是临床研发中唯一的KRAS G12C抑制剂。在2022年的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，另一个靶向KRAS G12C的小分子药物adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验结果公布，显示了良好的结果：在10例可评估的PDAC患者中，adagrasib单药治疗达到了50%的部分缓解率和100%的疾病控制率。
Chiorean博士谈到，很高兴看到有多种药物在这一患者人群具有抗肿瘤活性。在他看来，Sotorasib是迄今为止研究得最好的KRAS G12C靶向药物，对胰腺癌的活性最强。随着越来越多的关于sotorasib和adagrasib的数据公布，KRAS不再是治疗胰腺癌的万能方法。评估KRAS突变亚型是获得KRAS G12C抑制剂以及这些药物用于胰腺癌患者的新临床试验的关键。
尽管KRAS G12C抑制剂的活性令人鼓舞，但由于次生突变的出现和获得性耐药的平行信号通路的激活，这些药物可能会失去效力。我们希望看到KRAS G12C靶向药物的强劲、长期效益。为了实现这一目标，我们需要利用我们的临床前数据，有策略地利用多种药物靶向KRAS信号，以取得更好的疗效。目前，Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK 101试验（NCT04185883）正在探索sotorasib与多种其他疗法联合应用于含有KRAS G12C突变的晚期实体肿瘤患者。这些其他疗法包括PD-1 (amg404)、 SHP2 (RMC-4630, TNO155)、 CDK 4/6（palbociclib）和mTOR（依维莫司）等。
来源
1.Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRASG12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med. 2020;383(13):1207-1217.
2.Bekaii-Saab TS, Spira AI, Yaeger R, et al. KRYSTAL-1: Updated activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with unresectable or metastatic pancreatic cancer (PDAC) and other gastrointestinal (GI) tumors harboring a KRASG12C mutation. J Clin Oncol. 2022;40:4s (suppl; abstr 519).