编者按：肠道硫代谢细菌相关的饮食模式与结直肠癌（CRC）风险之间是否存在关联？近期发表的一项研究显示，坚持以摄入低热量饮料和红肉以及低水果和蔬菜为特征的含硫微生物饮食与CRC风险增加相关。研究表明，硫代谢细菌可能介导饮食和CRC风险之间的联系，并可能成为降低CRC风险的目标。
CRC是全球第三大常见癌症，是导致癌症死亡的第二大原因。根据GLOBOCAN 2020.1的数据，饮食是CRC很重要的一个可调节的危险因素。然而特定肠道微生物活动在饮食CRC相关性中的作用尚未得到彻底的研究。这些肠道微生物活动包括已知的硫代谢微生物群，它们可将膳食中的硫代谢为遗传毒性硫化氢，而这可能促进炎症，导致上皮细胞DNA损伤，从而增加CRC风险。在人类中，蛋白质已被证明与肠道硫化物的产生有关，以动物为基础的高蛋白质和高脂肪饮食已被证明可使肠道微生物编码亚硫酸盐还原酶增多。
最近一项研究利用男性生活方式验证研究（MLVS）的数据，开发了一种与硫代谢肠道细菌富集相关的全新饮食评分，并发现这种硫微生物相关饮食评分（以高加工肉类和低热量饮料摄入量为特征）与男性远端CRC风险增加相关。然而，由于营养代谢和CRC风险方面存在潜在的性别差异，需要一项利用更多样化人群的研究来证实这些发现。队列研究和综述报道，与男性相比，女性CRC的总发病率较低，但近端结肠癌的风险较高，而近端结肠癌往往比远端结肠癌更晚期，分化程度更低。此外，肠道微生物对饮食的反应存在潜在的性别差异。例如，实验研究发现，雄性小鼠中，高剂量膳食纤维补充与微生物alpha多样性和结肠白细胞介素12p70减少有关，而在雌性小鼠，alpha多样性和微生物相对丰度或结肠炎症标志物没有变化。
因此，研究人员通过结合MLVS和女性注册护士的身心研究（MBS）来扩展之前的男性硫微生物饮食研究，使用一种适应多个队列和稀疏微生物组数据的分析方法来开发一个更新的硫微生物饮食评分。
研究介绍
本前瞻性队列研究包括卫生专业人员随访研究（1986~2014年）、护士健康研究（1984~2016年）和护士健康研究Ⅱ（1991~2017年）的数据。参与者是美国男性卫生专业人员和女性注册护士，他们在基线时没有炎症性肠病和癌症，另一个亚样本是2012~2014年提供粪便样本的参与者。从2020年9月1日至2021年6月1日进行统计分析。
一种通过食物频率问卷评估的饮食模式，与通过肠道宏基因组数据的分类学和功能分析确定的 43 种硫代谢细菌最相关。
结果显示，在214 797名参与者中，包括46 550名男性（基线年龄54.3岁）和168 247名女性（基线平均年龄43.0岁），在5 278 048人年的随访中，共记录了3217例CRC事件（1.5%）。在307名男性（平均年龄，70.5岁）和212名女性（平均年龄，61.0年）中，硫微生物饮食的特点是低热量饮料、炸薯条、红肉、加工肉类摄入高，水果、黄色蔬菜、全谷物、豆类、绿叶蔬菜和十字花科蔬菜摄入低。
调整其他风险因素后，更大程度地坚持硫微生物饮食与CRC风险增加仍相关：饮食评分最高和最低五分位数相比，HR为1.27（95%CI：1.12~1.44）（饮食评分存在线性趋势，趋势性P<0.001）。
当根据解剖亚部位评估时，更坚持硫微生物饮食与远端CRC呈正相关（HR 1.25；95%CI：1.05~1.50，趋势P=0.02），而与近端结肠癌不呈正相关（HR 1.13；95%CI：0.93~1.39，趋势P=0.19）.
研究结论认为，坚持硫微生物饮食与CRC风险增加相关，提示硫代谢细菌在饮食和CRC之间的关联中可能起到介导作用。需要进一步的研究来证实这些发现并确定其潜在的机制。
讨论
在男性和女性健康专业人员的三项大型前瞻性队列中，研究人员发现，长期坚持硫代谢相关微生物饮食（与硫代谢肠道细菌的相对丰度相关）与CRC风险增加相关。与之前的男性研究相比，本研究使用了更大、更多样化的数据，使用了一种分析方法，适用于多个队列，并生了一致的结果。总之，该研究结果提供了进一步的证据，硫代谢细菌可能在饮食-CRC关联中发挥作用。
研究表明，以动物为基础的饮食可以丰富肠道微生物编码亚硫酸盐还原酶和亚硫酸盐还原菌，它们在硫代谢中产生硫化氢，而这是一种有害的副产物，可能会诱导DNA损伤，破坏黏液双分子层，并促进炎症和CRC。本研究中，硫微生物饮食评分捕捉到了硫代谢细菌相对龙战玄黄与红肉和加工肉类的正相关关系，而红肉和加工肉类富含含硫氨基酸和防腐剂产生的无机硫。此外，提供高浓度的含硫氨基酸的饮食含有大量的动物蛋白和脂肪和低数量的纤维，类似于与CRC相关的西方饮食模式。最近的一项研究表明，西方饮食通过降低胆汁酸转运体的表达与小鼠CRC风险增加相关，提示胆汁酸在CRC的饮食原因中发挥作用。虽然我们的硫微生物饮食评分与一个预定义的西方饮食模式评分有一定相关性，但它与CRC风险的关联部分独立于西方饮食模式评分，表明多种相关机制的相互作用。这两种饮食模式评分之间的一个潜在区别是，在硫微生物饮食中，低热量饮料（如低能量可乐）的摄入量要比含糖饮料（如含糖可乐或果汁饮料）高得多，而在预设的西方饮食模式中，低热量饮料的摄入量往往低于含糖饮料。前瞻性队列研究此前报道，低热量饮料摄入与Ⅰ~Ⅲ期CRC患者的CRC特异性和全因死亡率呈负相关，与Ⅲ期结肠癌患者的癌症复发和死亡率呈负相关。低热量饮料摄入可能调节硫代谢细菌的机制及其与CRC事故风险而非生存率的关联值得进一步研究。低热量饮料摄入可能调节硫代谢细菌的机制，以及其与CRC发生风险而非生存率的关联值得进一步研究。
相反，十字花科蔬菜（如卷心菜、花椰菜和羽衣甘蓝）富含含硫硫代葡萄糖甙，与降低CRC风险有关，37与硫代谢细菌呈负相关。硫代葡萄糖苷可被表达黑芥子酶的肠道微生物水解成异硫氰酸酯，异硫氰酸酯及其下游产物的抗癌作用已在多项研究中得到证实。因此，与之前对硫微生物饮食的研究一致，本结果表明，硫的饮食来源和特定含硫化合物，而不是总硫含量，可能决定硫代谢细菌的相对丰度。
本研究局限性在于，研究参与者是美国卫生专业人员，这是一个相对同质的人群，最大限度地减少了社会人员混杂，但可能限制了对其他人群的推广。此外，该观察性研究，仍可能存在残留的混杂和测量误差。
总之，这项队列研究发现，坚持硫微生物饮食（特点是高摄入低热量饮料、红肉和加工肉类，低摄入水果、全谷物和蔬菜）与CRC风险增加相关，提示，一种合理的微生物调节饮食-结直肠癌的关联，以及使用饮食调整作为降低CRC风险的策略的潜力。需要进一步的流行病学和机制研究来阐明饮食、其他宿主危险因素和肠道微生物群在CRC发展中相互作用的生物学途径。
来源：Yiqing Wang, et al. Association Between the Sulfur Microbial Diet and Risk of Colorectal Cancer. JAMA Netw Open. 2021;4(11):e2134308.