编者按：临床前研究证实维生素C和化疗具有协同抗肿瘤作用[1]。Ⅰ期剂量递增试验结果表明，对于转移性结直肠癌患者，可推荐高剂量的维生素C（1.5 g/kg每日一次静脉注射共3天）同步联合FOLFOX治疗[2]。目前，尚无前瞻性Ⅲ期临床试验比较维生素C加化疗和单独化疗的安全性及有效性。因此，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队开展了第一项随机、多中心、Ⅲ期临床试验，以研究静脉注射高剂量维生素C是否可以增强未经治疗的转移性结直肠癌接受FOLFOX +/-贝伐珠单抗的疗效[3]。中山大学肿瘤防治中心王峰教授在2022年的ESMO世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC 2022）上报告了该研究结果。

 

研究于2017年7月至2019年12月纳入来自14个医疗中心的442例患者，患者为经组织学证实的、既往未接受过治疗、病变可测量的初始不可切除的转移性结直肠癌患者，患者的G6PD状态正常，ECOG PS为0~2。将患者按1:1的比例随机分配接受高剂量维生素C+ FOLFOX +/- 贝伐珠单抗（试验组），或者接受FOLFOX +/- 贝伐珠单抗治疗（对照组）。维生素C的给药方案为1.5 g/kg/d，静脉注射3小时，D1~D3，Q2W。mFOLFOX6 +/- 贝伐珠单抗的给药方案为：奥沙利铂（85 mg/m2，D1)、亚叶酸钙（400 mg/m2，D1)和氟尿嘧啶（400 mg/m2，D1；随后2400 mg/m2，46~48 h连续输注），联合或不联合贝伐珠单抗（5 mg/kg, D1），Q2W。最多治疗12个周期，或者直至疾病进展、出现不可接受的毒性，或者由临床医生或患者决定退出试验。12个周期后，研究者与患者沟通，以决定是否继续应用5-FU或卡培他滨联合不联合贝伐珠单抗。此外，随机分组时，根据原发性肿瘤位置以及是否处方贝伐珠单抗进行分层。

 

研究主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS和AE，探索性终点包括RAS、BRAF亚组、药代动力学、缓解的机制、获得性耐药。研究设计见图1。

 

图1. 研究设计

（引自大会报告幻灯）

 

结果显示

 

在意向性治疗患者中，试验组和对照组在PFS、OS、ORR方面均无统计学意义。见图2和表1。

 

 

图2. 意向性治疗患者中，试验组和对照组的PFS、OS结果

（引自大会报告幻灯）

 

表1. 不同治疗组中患者的疗效

 

（引自大会报告幻灯）

 

预定的亚组分析显示，在RAS突变患者中，试验组和对照组的PFS具有统计学意义，中位PFS分别为9.2个月 vs. 7.8个月（P=0.01），见图3。多变量分析显示，高剂量维生素C联合化疗是延长RAS突变患者的PFS的一个独立因素（HR=0.64；95%CI：0.47~0.87; P=0.004）。

 

 

图3. 预定亚组RAS突变患者中试验组和对照组的PFS

（引自大会报告幻灯）

 

不良事件方面，至少10%的患者报告了治疗相关的不良事件，见表2。

 

表2. 治疗相关的不良事件

（引自大会报告幻灯）

 

研究得出结论：与化疗相比，高剂量维生素C联合化疗作为转移性结直肠癌患者的一线治疗时，未能显示出更优的PFS；预定的亚组分析显示，高剂量维生素C联合化疗在RAS突变患者中可能是有益的；因此，建议在未来的临床试验设计中，根据RAS检测来选择患者。

 

来 源

 

1. Lu YX, et al. Pharmacological Ascorbate Suppresses Growth of Gastric Cancer Cells with GLUT1 Overexpression and Enhances the Efficacy of Oxaliplatin Through Redox Modulation. Theranostics 2018;8(5):1312.

 

2. Wang F, et al. Phase I study of high-dose ascorbic acid with mFOLFOX6 or FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer or gastric cancer. BMC Cancer 2019;19(1):460.

 

3. Feng Wang, et al. A randomized, open-label, multicenter, phase 3 study of high-dose vitamin C plus FOLFOX +/- bevacizumab versus FOLFOX +/- bevacizumab in unresectable untreated metastatic colorectal cancer. Presented at: ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 29-July 2, 2022. Barcelona, Spain. Abstract SO-17.