编者按：2022 ESMO年会于9月9日至13日在法国巴黎举行，Late-breaking Abstract（LBA）和口头报告将展示ESMO会议最重要的研究，为临床实践提供重要参考。在口头报告专场，DESTINY-Gastric02研究再次证实了T-DXd在HER2阳性AGC患者中持续的临床获益，获得了多方关注。我们特邀郑州大学一附院肿瘤科一病区主任王峰教授进行点评。
1205MO DESTINY-Gastric02最新分析：Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)治疗HER2阳性（HER2+）含曲妥珠单抗方案治疗后进展的不可切除或转移性胃或胃食管交界部癌（AGC）患者的II期单臂研究
▎背景
DESTINY-Gastric02是一项评T-DXd二线治疗曲妥珠单抗治疗进展后HER2阳性胃或胃食管交界部癌（AGC）患者的II期临床研究。之前公布过DESTINY-Gastric02研究的主要结果，中位随访时间5.9个月，经证实的ORR为38.0%。此次更新了长期随访的OS、疗效和安全性数据。
▎方法
DESTINY-Gastric02研究入组了经病理学证实的胃或胃食管交界部癌（AGC）患者，中心实验室证实为HER2阳性，定义为免疫组化（IHC）3+或IHC2+/原位杂交阳性。患者在一线接受含曲妥珠单抗的治疗方案期间发生疾病进展，ECOG体能状态为0或1。受试者接受T-DXd静脉给药，6.4mg/kg，每3周一次。主要终点为独立中心评审(ICR)评估的cORR（RECIST v1.1），次要终点包括根据ICR评估的PFS、DOR、OS、欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）、生活质量(QoL)和癌症治疗功能评估(FACT-GA)。
.png)
试验设计
▎结果
截止2021年11月8日，共纳入了79例患者。入组患者的基线特征显示，中位年龄为60.7岁（20.3~77.8），大多数患者的ECOG体能状态为1(63.3%)。HER2表达主要为IHC 3+(86.1%)，12.7%为IHC 2+/ISH+，1.3%不可评价。76例患者(96.2%)接受过1线治疗，3例患者(3.8%)接受过2线治疗。中位随访10.2个月，10例患者(12.7%)仍在治疗中。
有效性方面，经证实的ORR为41.8%（33/79），其中CR为5.1%（4/79），PR为36.7%（29/79），SD为39.2%（31/79），经证实的疾病控制率（DCR）为81.0%（64/79），中位DoR为8.1个月(95% CI，5.9~NE)，中位应答时间（TTR，time to response）为1.4个月。中位OS为12.1个月(95% CI，9.4~15.4)，中位PFS为5.6个月(95% CI，4.2~8.3)。
(1).png)
主要研究终点
(1).png)
患者PFS和OS
安全性方面，任何级别药物相关TEAEs发生率为94.9%（75/79），≥3级药物相关TEAEs发生率为30.4%（24/79）。最常见的TEAEs为恶心（67.1%）、呕吐（44.3%）和疲劳（41.8%）。药物相关性间质性肺病/肺炎的发生率为10.1%（8/79），6例(7.6%)为1-2级，2例(2.5%)为5级。2名死亡病例中，1名发生在用药后171天，1名发生在353天。患者报告结局方面（数据截止日期：2021年4月9日），研究者使用了EQ-5D VAS以及FACT-Ga进行评估，评估至用药第7个周期。从数据上可以看到，用药至第7个周期内，患者的生活质量没有出现明显的下降。总体来说，T-DXd显示出持续的临床获益以及可接受的安全性。
(1).png)
药物相关不良事件
王峰教授点评
ToGA研究的成功证实了靶向HER2在HER2阳性晚期胃或胃食管交界部癌（AGC）患者中的有效性，但随后在HER2阳性乳腺癌获批的药物如帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和T-DM1均未能改善HER2阳性G/GEJ腺癌患者的预后。ADC药物是AGC抗HER2药物研发最先取得突破的方向。T-DXd（Trastuzumabderuxtecan）是一种新型抗HER2抗体偶联药物（ADC），基于前期的DESTINY-Gastric01研究，T-DXd的疗效已经超过了二线标准治疗，T-DXd已先后在日本和美国获得HER2阳性AGC患者的适应证。此次会议公布的DESTINY-Gastric02是一项在西方患者中开展的验证性研究，更新数据显示，T-DXd在曲妥珠单抗耐药患者的二线治疗中ORR为41.8%，中位OS达到12.1个月，再次证实了T-DXd在HER-2阳性AGC患者中持续的临床获益。目前T-DXd数据均来自西方和日韩，其中国的桥接试验在进行中，预计2022年入组完成，期待其在中国患者中的数据。
DESTINY-Gastric02研究中间质性肺炎的发生率为10.1%，和既往报道的13%接近。未来T-DXd在与其他药物进行联合时，如与化药、PD-1单抗或PD-L1单抗联合时有可能会加重肺炎的发生。目前对于间质性肺炎的早期发现并如何及时调整用药的经验还很不足，需要在随后的临床研究及临床实践中积累经验，找到预警和防治方法。
对于T-DXd的潜在治疗策略，①T-DXd在HER2阳性胃癌的全线布局：DESTINY-Gastric02研究已证实了T-DXd二线治疗的疗效，对比T-DXd和标准治疗（紫杉醇联合曲妥珠单抗）的Ⅲ期研究DESTINY-Gastric04研究已开始招募患者。二线治疗中，T-DXd与化疗药物或抗血管生成药物的联合具有非常大的前景。探索T-DXd联合化疗和/或度伐利尤单抗一线治疗晚期HER2阳性AGC患者的DESTINY-Gastric03研究也在入组中。T-DXd在围手术期的作用也值得探索。②在T-DXd的研究中看到，对于HER2中低水平表达的患者，也能从这类抗HER2的ADC药物中获益，未来，我们会将HER2阳性人群分为两类，高表达人群和中低水平表达人群，T-DXd有潜力将适应证扩展至HER2低表达AGC患者。
专家简介
.jpg)
王峰
郑州大学一附院肿瘤科一病区主任 主任医师、教授、博士生导师
河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者
河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委会委员
北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委
河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长
河南省医学会肿瘤分会常委
河南省抗癌协会理事
河南省抗癌协会肉瘤专委会主委
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委
河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任
