编者按：在美国旧金山2023年1月19～21日召开的临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，索拉非尼对比体部立体定向放疗（SBRT）联合索拉非尼治疗肝细胞癌（HCC）的随机Ⅲ期研究（摘要号489）入选了口头壁报环节，会后我们在现场采访了该研究的第一作者，来自英国多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的Laura A. Dawson教授，请她为我们详细阐述研究的主要结果和重要临床意义。
NRG/RTOG 1112：索拉非尼 vs. 体部立体定向放疗（SBRT）联合索拉非尼治疗肝细胞癌（HCC）的随机Ⅲ期研究
NRG/RTOG 1112: Randomized phase III study of sorafenib vs. stereotactic body radiation therapy (SBRT) followed by sorafenib in hepatocellular carcinoma (HCC).
第一作者：Laura A. Dawson, Princess Margaret Cancer Centre
背景
NRG/RTOG 1112研究旨在确定与单独使用索拉非尼相比，SBRT联合索拉非尼（SBRT/S）是否能改善HCC患者的总生存（OS）、无进展生存（PFS）和生活质量（QOL）。
方法
符合条件的患者为新发或复发性HCC，不适合手术、消融或TACE，Zubrod体力状况评分（PS） 0~2，Child-Pugh （CP） A级，BCLC分期B或C，HCC≤5个，总的肝HCC≤20 cm，远处转移≤3 cm。患者按1:1被随机分配接受索拉非尼400 mg BID，或接受SBRT（27.5~50 Gy，5次分割）然后索拉非尼200 mg BID，28天后增加到400 mg BID。NRG/RTOG 1112研究模式见图1。
图1. NRG/RTOG 1112研究模式
（引自大会讲者报告幻灯）
主要终点为OS；报告的次要终点包括PFS、不良事件（AEs - CTCAEv4）和生活质量（FACT-Hep评分从基线到6个月改善≥5分）。计划的样本量为292例（238例OS事件，HR=0.72, 统计功效80%，单侧α=0.05）。
由于HCC治疗标准的改变，本研究提前结束。统计数据修订为截至2022年7月1日的报告，预测发生155个OS事件，统计功效为65%，α相同。用Kaplan-Meier法估计OS和PFS，用log-rank检验进行组间比较。采用Cox比例风险模型分析疗效。进行次要终点的检验时取双侧α=0.05。
结果
2013年4月至2021年3月，来自23个中心的193例患者中，177例符合研究入组条件，并被随机分为索拉非尼组（n=92）和SBRT/S组（n=85）。中位年龄为66岁（27~84岁）；41%患有丙型肝炎；19%患有乙型肝炎或同时患有乙型肝炎和丙型肝炎。82%患者为BCLC C期，74%有大血管侵犯（MVI），63%的患者为VP3或VP4 MVI。4%有转移。索拉非尼组中位HCC最大直径之和为8.2 cm, SBRT/S组为6.7 cm；40%患者为HCC单一病灶。
所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2和33.7个月。索拉非尼组22%的患者在停药后接受SBRT治疗。
- 有153个OS事件，SBRT/S治疗组的中位OS为15.8个月（90%CI：11.4~19.2），索拉非尼组的中位OS为12.3个月（90%CI：10.6, 14.3） ，SBRT/S组较索拉非尼组有改善（HR=0.77，单侧P=0.0554）（图2）。调整PS、M分期、CP A5 vs. 6、MVI程度后，SBRT/S组OS的改善有统计学意义（HR=0.72，95%CI：0.52~0.99, 双侧Cox P=0.042）。
图2. 两组OS数据
- SBRT/S组相较索拉非尼组的中位PFS显著改善，两组的中位PFS分别为9.2个月（95%CI：7.5~11.9） 、5.5个月（95%CI：3.4~6.3），（HR=0.55，95%CI：0.40~0.75，双侧P=0.0001）。
- 观察到8例3级及3级以上的出血：索拉非尼组有5例（1例3级静脉曲张出血，2例3级上消化道出血，1例3级肝脏出血，1例4级腹部出血）；SBRT/S组有3例（2例3级上消化道出血，1例3级下消化道出血）。3级及以上治疗相关不良事件发生率在两组无显著性差异（索拉非尼组42%；SBRT/S组47%；P=0.52）， 观察到3例5级以上的不良事件（索拉非尼组1例肝功能衰竭，1例死亡未指明原因；SBRT/S组1例肺部感染）。83例（47%）患者同意接受QoL评估。在基线和6个月进行QoL评估的20例索拉非尼组和17例SBRT/S组患者中，索拉非尼组10%的患者FACT-Hep评分改善，而SBRT/S组35%的患者FACT-Hep评分改善。
结论
与单独S相比，SBRT/S改善了HCC患者的OS和PFS，未观察到不良事件的增加，并强烈提示6个月时患者的生活质量改善。
研究者说
我是来自多伦多大学放射肿瘤学系的主任Laura A. Dawson医生，很高兴与大家讨论NRG / RTOG 1112研究的背景和原理。这是一项随机III期研究，比较了局部晚期肝细胞癌患者在索拉非尼的基础上加用立体定向放疗（SBRT）的疗效和安全性。来自世界各地的许多研究表明，外照射对治疗局部晚期肝癌有效，特别是那些侵入大血管的患者。他们在临床上属于难治性患者群体，无论采取何种治疗预后都非常差。目前缺乏这方面的随机对照临床研究，启动这项研究是为了明确SBRT联合索拉非尼治疗局部晚期肝癌患者的获益和风险。
这项随机III期研究的主要终点是生存期，次要终点是进展时间、无进展生存期 、不良事件以及患者的生活质量。该研究的主要结果令人兴奋，是一项阳性研究。由于全身护理标准从酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼转变为基于IMbrave 150研究的免疫疗法，因此不得不比计划提前关闭试验。在随机参加研究的患者中（196人），74%的肿瘤浸润到大血管中，其中绝大多数（65%）侵入主要的左或右门静脉或IVC（下腔静脉）。这些患者均为晚期疾病。不包括血管浸润的肿瘤的中位直径为>8厘米，一些患者的肿瘤大小为19厘米。所有患者都必须达到Child-Pugh （CP） A级肝功能。研究截止时，总生存期从13.3个月提高到15.8个月，风险比为0.77。在考虑其他预后因素的预先计划的多变量分析中，SBRT的生存率改善有统计学意义，P值为0.42，风险比为0.72。我们观察了不同的亚组分析发现，所有亚组中都有生存获益，对于那些预后因素较差和血管浸润较多的患者，获益可能更大。联合组的PFS也得到改善，比单独使用索拉非尼的PFS几乎翻了一倍，增加立体定向体辐射治疗后从5.5个月增加到 9.2个月。同样，随着SBRT的加入，疾病进展的时间从9.5个月改善到18.5个月。
安全性方面，不良事件没有增加。事实上，胃肠道出血或严重的3/4/5级不良事件在未接受放疗的患者中趋于常见，可能是因为这些患者疾病较晚期，以至于肿瘤进展并导致局部晚期肿瘤的后遗症。在这次会议上，我汇报了患者的生活质量评估。大约一半的患者同意进行生活质量评估，其中约一半患者在治疗后六个月完成了生活质量评估。因此，统计分析的功效并不高，但我们确实发现，与单独接受索拉非尼治疗的患者相比，接受放疗的患者在六个月时生活质量有显著临床改善，从索拉非尼组六个月时生活质量10%提高到联合组的35%，并且更少的患者报告生活质量下降。这与联合组更好的反应率和生存率，相近的不良事件以及生活质量改善的趋势一致。
我认为这项研究补充了先前的证据，提供更高水平的证据表明放射治疗是肝细胞癌患者的有效治疗方法，尤其是巨血管肿瘤患者。希望这将有助于将放疗提升为局部晚期疾病患者的标准选择。特别是对于那些适合使用酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼）的患者，如果符合标准，我建议在开始TKI之前进行放疗。尽管有许多新的免疫治疗药物，患者仍然会复发。这些治疗后复发的患者可能仍然适合酪氨酸激酶抑制剂，或者如果他们不适合任何全身治疗时应考虑放疗。
安全性方面，两组之间的3级以上的严重不良事件没有差异。在加用放疗后，2级胃肠道事件有轻微上升趋势，肝酶有所升高，血小板计数也有短暂下降。避免毒性的一些措施包括：如果放射性体积中有包括胃（例如左侧或需要对胃进行一些辐射的肿瘤），则使用止吐药。在这些情况下，我们会在每次放疗之前例行使用止吐剂，以避免恶心和呕吐。对于进行大量胃照射（例如5 次放疗总剂量为30Gy或更高剂量）的患者，放疗后我们建议使用质子泵抑制剂以降低胃肠道溃疡的风险。这是我们可以采取的一些避免患者毒性的措施。由于这项研究是针对CP A级肝功能的患者，所以还不知道肝功能受损的患者的获益。有人评论说，研究中提供的放疗剂量是 35Gy 分 5次分割，即中等剂量的辐射。即使是这些适度的剂量也带来了实质性的好处。适度放疗很重要，如果患者身体过于虚弱，则不要过度治疗。