编者按：以铂类为基础的化疗通常用于晚期结直肠癌的治疗，而铂类积聚在肿瘤细胞周围，尤其是在成纤维细胞中，可能导致肿瘤对治疗的敏感性降低。近日，西班牙马尔医院医学研究所(Hospital del Mar Medical Research Institute，IMIM)与INCLIVA健康研究所、Catalan肿瘤研究所（ICO）、Vall d' Hebron肿瘤研究所（VHIO）、巴塞罗那生物医学研究所（IRB）、奥维耶多大学和CIBER癌症中心（CIBERONC）合作开展的一项研究证实了这一点。该研究已在Nature Communications发表。

 

 

很多癌症患者是采用以铂类为基础的治疗方案。然而，很多肿瘤能够对治疗产生耐药性。在这项研究中，研究人员检查了结直肠癌患者和临床前模型的肿瘤样本，以更好地了解肿瘤对铂类治疗的耐药性。研究人员观察到，铂主要聚集在癌细胞周围的健康细胞中，尤其是在促成组织形成的成纤维细胞中。此外，在治疗结束后，这种积累还会持续两年以上。研究人员在这一发现利用了在地质学中发展起来的技术，并将其应用于生物样本。

 

铂对成纤维细胞的影响

 

研究人员在研究中揭示了铂在成纤维细胞中是如何积累并诱导了某些基因的激活，而这些被激活的基因与化疗和肿瘤进展的不良反应有关。其中，TGF-β蛋白重新定向这些成纤维细胞，支持癌细胞的侵袭性和对治疗的耐药性。在这个意义上，牵头这项研究的、IMIM-Hospital del Mar肿瘤微环境转化研究实验室的负责人Alexandre Calon博士指出，奥沙利铂激活成纤维细胞可以产生对相同化疗方案的耐药性机制。

 

目前还没有预测性生物标志物可以预测结直肠癌化疗的获益。本研究对大约30例患者化疗前后的分析表明，骨膜蛋白水平是成纤维细胞中TGF-β活性的信号，可以作为化疗反应的可靠标志物。的确，在化疗前后骨膜蛋白水平升高的患者中，治疗获益显著降低。因此，在临床前结直肠癌模型中，研究人员发现化疗对骨膜蛋白水平高的肿瘤效果较差。

 

因此，该研究第一作者Jenniffer Linares表示：“我们已经发现了一种对铂类化疗药物耐药的机制以及结直肠癌患者发生化疗耐药的标志。”根据Linares的说法，这证明了在开发癌症疗法时考虑肿瘤微环境的重要性。Linares博士批出，目前对化疗的评估是基于其对癌细胞的影响，而不是对形成肿瘤微环境并保护癌细胞的健康细胞的影响。

 

寻找克服化疗耐药的方法

 

研究人员目前正致力于开发一种新的方法来提高结直肠癌化疗的疗效。这项即将发表的新研究是基于药物与一种防止铂在成纤维细胞中积累的肽的结合。

 

INCLIVA生物医学研究所和CIBERONC的科学主任Andrés Cervantes博士表示，这些发现强调了非癌细胞对化疗的反应中发挥着重要作用，通过认识到肿瘤对化疗的敏感性和耐药性机制存在多样性，并对其采取行动，可为精确肿瘤学铺平道路，从而实现更个性化的患者护理。

 

del Mar医院和CIBERONC胃肠肿瘤科负责人Clara Montagut博士补充道：“这项研究向‘理解为什么化疗并不对所有癌症患者都有效以及如何预防或逆转耐药’迈出了重要一步。这项工作也证明了癌症治疗不仅要考虑到癌细胞，而且要考虑到肿瘤中的健康细胞。下一个关键步骤将是开发作用于癌细胞并调节微环境以促进肿瘤消除的药理学策略。”

 

来源

 

Jenniffer Linares et al, Long-term platinum-based drug accumulation in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal cancer progression and resistance to therapy, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-36334-1