编者按：癌症基因组测序通过识别人类恶性肿瘤中具有预后和治疗价值的新的基因改变和驱动事件，给癌症治疗领域带来了革命性的变化[1]。其中一种遗传学改变是ERBB2（也称为HER2）基因扩增。大约20%的乳腺癌病例和15%的胃癌病例受到HER2状态的显著影响，因此，抗HER2治疗已成为这一人群的标准治疗[2]。在其对这些恶性肿瘤的主要影响浪潮中，各种瘤种尤其是结直肠癌的抗HER2治疗得到了彻底的探索[3]。本文中，杜克大学医学院杜克大学癌症研究所John H. Strickler教授、梅奥诊所综合癌症中心临床研究办公室医学主任Tanios S. Bekaii-Saab教授共同梳理了结直肠癌抗HER2药物治疗的进展。
John H. Strickler 教授
Tanios S. Bekaii-Saab 教授
Strickler教授接受国际媒体采访时指出，在所有转移性结直肠癌（mCRC）患者中，有3%的患者出现HER2扩增或过表达，而在RAS和BRAF野生型结直肠癌患者中，这一比例略高。目前，HER2在结直肠癌中的预后价值尚不明确。从预后的角度来看，HER2是否给患者带来阴性的结果尚不清楚[4]。尽管一些研究表明HER2阳性恶性肿瘤患者总生存（OS）率低于HER2阴性肿瘤患者，但其他研究则发现，HER2状态与生存结局之间并无关联[5,6]。
然而，HER2状态可以预测疾病行为。HER2阳性mCRC有一种独特的转移模式。具体来说，HER2阳性mCRC比非HER2阳性mCRC更容易转移到大脑和肺。此外，对于一个亚组患者，HER2扩增可能预测对某些标准疗法的耐药性。临床前研究和回顾性研究显示，对于接受RAS疗法的患者，HER2过表达导致患者对当前的标准治疗无效，而这些患者则可能从抗HER2治疗中受益[7]。
目前，HER2定向抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是mCRC的主要的抗HER2治疗选择[8]。
小分子TKIs
1、图卡替尼（Tucatinib）
图卡替尼是一种口服、可逆的HER2靶向TKI，其选择性抑制HER2酶活性，这一点与奈拉替尼（neratinib）有所不同，奈拉那替尼是有效的HER2和EGFR抑制剂[9]。
与其他TKIs相比，图卡替尼的独特之处在于它对其他HER家族受体（如EGFR）的抑制作用最小。因此，与其他非选择性TKIs相比，图卡替尼较少观察到皮疹或腹泻。
2020年，图卡替尼被批准与曲妥珠单抗（赫赛汀）和卡培他滨联合用于晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的治疗，以及脑转移瘤患者的治疗，这些转移瘤患者接受了一种或多种基于抗HER2的方案[10]。在HER2扩增的结直肠癌中，图卡替尼在患者来源的异种移植模型中显示出相当大的抗肿瘤疗效。当图卡替尼与HER2定向抗体曲妥珠单抗联合使用时，其抗肿瘤效果被增强[9]。
图卡替尼与曲妥珠单抗组合进一步在Ⅱ期MOUNTAINEER试验（NCT03043313；FIGURE[11]）中被评估了其对于HER2阳性mCRC的疗效，试验框架见下图。中位随访20.7个月时，86例HER2扩增的RAS野生型mCRC接受联合药物治疗后，客观缓解率（ORR）为38.1%，疾病控制率（DCR）为71.4%[11]。缓解持续时间超过一年（12.4个月），中位OS为24个月，而接受图卡替尼单药的患者队列在12周时的缓解率为3.3%，DCR为80.0%[11]。
此外，联合治疗组具有良好的耐受性。最常见的治疗不良事件（TEAEs）为腹泻、疲劳、恶心和输注相关症状。在7%的患者中，高血压是最常见的3级或更高级别毒性。图卡替尼单药治疗组中，最常见的不良事件包括腹泻、疲劳、恶心和痤疮性皮炎。最常见的3级或更高级别的治疗相关毒性反应是丙氨酸氨基转移酶水平升高和腹泻，发生率均为2%[12]。
图卡替尼联合曲妥珠单抗近期已被FDA批准用于RAS野生型、HER2阳性、不可切除或mCRC患者的二线治疗。另一项评估图卡替尼/曲妥珠单抗联合疗法的研究正在进行。MOUNTAINEER-03（NCT05253651）主要探索了将曲妥珠单抗联合图卡替尼用于一线，以及将曲妥珠单抗+图卡替尼+标准化疗与化疗+选择的生物制剂进行对比。预计Ⅲ期MOUNTAINEER-03于2028年完成。
2、吡咯替尼（Pyrotinib）
吡咯替尼是一种不可逆的泛HER TKI，靶向HER2、EGFR和HER4，于2018年在中国获批用于治疗HER2阳性复发性或转移性乳腺癌，并在肺癌和胃癌等其他实体肿瘤中显示出抗肿瘤作用[13]。一项回顾性研究评估了吡咯替尼在HER2阳性晚期非乳腺实体瘤中的安全性和有效性，显示出强大的抗肿瘤活性和令人满意的安全性[14]。Li等人发现，吡咯替尼单药治疗可有效用于已对曲妥珠单抗和拉帕替尼（Tykerb）产生耐药的HER2扩增mCRC患者的挽救性治疗[15]。
来自HER2-FUSCC-G研究（NCT04960943）的结果表明，吡咯替尼和曲妥珠单抗联合治疗难治性HER2阳性RAS野生型mCRC是有效的。11.2个月时的中位无进展生存（PFS）和OS分别为7.53个月和16.8个月。此外，与RAS/BRAF突变患者相比，接受吡咯替尼和曲妥珠单抗联合治疗的野生型RAS/BRAF患者的生存期延长（分别为7.53个月 vs. 1.63个月；P=0.02），最常见的TEAE为腹泻[16]。
另一项评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性复发或转移性结直肠癌的研究结果显示，ORR为22.2%，DCR为61.1%。约22%的患者达到确认的部分缓解，39%的患者达到疾病稳定。而在野生型RAS/BRAF患者中，ORR和DCR分别为33.3%和83.3%。最常见的不良事件为腹泻、疲劳、手足综合征和贫血[17]。
3、奈拉替尼（Neratinib）
奈拉替尼与吡咯替尼一样，是一种不可逆的泛HER TKI，靶向HER2、EGFR和HER4。在细胞系和异种移植中，奈拉替尼比TKI拉帕替尼（lapatinib）更有效[18]。另一项研究结果显示，在几种含有HER2突变的肿瘤类型中，奈拉替尼具有良好的活性水平[19]。
Jacobs等人的研究表明，11例四重野生型（KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA）HER2阳性肿瘤患者接受奈拉替尼和西妥昔单抗（Erbitux）治疗，耐受性良好，3级及以上不良事件发生低。在该研究中，患者需要预先接受奥沙利铂和伊立替康化疗治疗，并接受西妥昔单抗或帕尼单抗（Vectibix）作为抗EGFR治疗。结果表明，没有患者达到足够的肿瘤缩小，以满足实体瘤反应评价标准（RECIST） 1.1的客观缓解。然而，44%的患者在所有奈拉替尼剂量下病情稳定，4例患者在初始肿瘤或入组活检中表明有HER2扩增[18]。
4、BDTX-189
BDTX-189是一种有效的、选择性、不可逆的TKI，对ERBB家族的单一致癌驱动突变（包括HER2和EGFR的细胞外、跨膜和结构域变构突变）具有高度选择性，同时保留野生型EGFR[20]。
在正在进行的Masterkey-01试验（NCT04209465）中，BDTX-189的安全性、耐受性、药物动力学和抗肿瘤活性正在晚期实体恶性肿瘤（包括结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌和宫颈癌）中接受评估。初步数据显示，BDTX-189治疗具有良好的毒性。大多数TEAE在医学上可控，级别较低。TEAE包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶和谷草转氨酶（AST）水平升高以及疲劳。此外，研究人员在先前接受过多种方案治疗（heavily pretreated）的患者，包括之前接受过HER2 TKI治疗患者中，观察到BDTX-189抗肿瘤活性的证据[21]。
5、呋喹替尼（Fruquintinib）
其他靶向HER2的TKIs在治疗mCRC方面也表现出良好的反应。呋喹替尼是一种靶向VEGFR1、 VEGFR2和VEGFR3的口服TKI[22]。在Ⅲ期FRESCO试验（NCT02314819）中，呋喹替尼与安慰剂相比可改善mCRC患者的OS和PFS，且表现出令人满意的安全性和耐受性。基于该试验的结果，呋喹替尼在中国被批准用于先前至少接受过2种标准抗肿瘤治疗的mCRC患者的治疗[23]。
最近，来自Ⅲ期FRESCO-2试验（NCT04322539）的数据表明，与接受安慰剂+最佳支持护理的患者相比，接受呋喹替尼+最佳支持护理的难治性mCRC患者的OS具有显著的、临床意义的改善。呋喹替尼也具有良好的耐受性，并且具有与FRESCO试验数据一致的可接受的安全性。呋喹替尼应该被认为是难治性mCRC的一种新的治疗选择[23,24]。
HER2靶向联合治疗
1、曲妥珠单抗联合拉帕替尼
许多其他试验评估了HER2靶向联合治疗对于mCRC的安全性和有效性，值得关注。其中一项研究是HERACLES试验（NCT03225937），该研究证实了曲妥珠单抗联合拉帕替尼对于KRAS野生型、化疗难治性HER2阳性mCRC的疗效。HERACLES试验的长期随访数据显示，1例患者实现了持续的完全缓解，2例患者达到部分缓解，41%的患者疾病稳定。总体而言，缓解率为28%，中位PFS为4.7个月，中位OS为10.0个月。研究人员得出结论：拉帕替尼联合曲妥珠单抗应该作为这一患者人群的治疗标准[25]。
2、帕妥珠单抗联合恩美曲妥珠单抗
继HERACLES试验之后，HERACLES-B试验（NCT03225937） 审查了帕妥珠单抗（Perjeta）联合恩美曲妥珠单抗（TDM-1，Kadcyla，ado-trastuzumab emtansin）在mCRC的有效性。HERACLES-B试验的受试者是经组织学证实的野生型RAS/BRAF、HER2阳性、采用标准治疗难治的mCRC患者。在48.0%接受过4线及以上治疗的患者中，ORR为9.7%，低于试验成功的终点。然而，77.4%的患者实现了疾病控制，中位PFS与其他抗HER2方案相当。此外，帕妥珠单抗和TDM-1的联合表现出良好的安全性[26]。
My Pathway试验（NCT02091141）的数据显示，在57例HER2扩增mCRC患者中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗HER2双靶向单克隆抗体治疗使18例患者达到客观缓解；最常见的所有级别的TEAEs包括腹泻、疲劳和恶心[27]。研究人员发现，联合治疗对广谱KRAS野生型HER2扩增/过表达的肿瘤有效，但对KRAS突变型肿瘤疗效有限[28]。
TRIUMPH研究（UMIN000027887）在经肿瘤组织或循环肿瘤DNA （ctDNA）分析前瞻性证实的RAS野生型HER2阳性mCRC患者，对帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合治疗的效果进行了评估。研究达到主要终点：27例组织阳性患者的ORR为30%（95%CI：14%~50%），25例ctDNA阳性患者的ORR为28%（95%CI：12%~49%），而在给予标准护理挽救性治疗的匹配真实世界参照组中，ORR为0%（95%CI：0%~25%）。研究人员断言，ctDNA基因分型可以识别受益于双重HER2抑制的患者，并可用于监测治疗反应[29]。
另一项研究探索帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双重HER2靶向治疗在mCRC中的疗效的试验是TAPUR试验（NCT02693535）[30]。参与者为既往经过治疗且有HER2扩增和/或HER2/3突变mCRC。其中，74%为HER2扩增伴或不伴HER2/3突变，26%仅伴HER2/3突变。HER2扩增组的疾病控制率为54%，ORR为25%；此外，中位PFS为17.2周，中位OS为60.0周。HER2/3突变和KRAS或BRAF突变的患者对治疗无反应。没有检测到新的安全信号[30]。
3、ADC药物
最后，有研究探讨了fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu，DS-8201）——曲妥珠单抗和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂deruxtecan的组合——在HER2表达mCRC患者中的有效性和安全性。这种治疗方法被归类为抗体-药物偶联物（ADC），已被批准用于HER2阳性的不能切除或转移性治疗难治性乳腺癌的成人患者，以及HER2阳性的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌的成人患者[31]。
在开放标签、Ⅱ期DESTINY-CRC01期试验（NCT03384940）中，研究人员在先前接受过2种或2种以上治疗方案的HER2扩增mCRC患者中对trastuzumab deruxtecan （T-DXd）进行了评估[32]。参与者每3个月静脉注射trastuzumab deruxtecan 6.4 mg/kg。在中位随访27.1周后，45.3%的HER2阳性肿瘤患者有确认的客观缓解[32]。在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO GI）上公布的长期安全性和有效性数据显示，试验组的中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.5个月[33]。
随后的Ⅱ期全球DESTINY-CRC02试验（NCT04744831）评估了剂量分别为5.4 mg/kg和6.4 mg/kg的trastuzumab deruxtecan在HER2过表达、RAS野生型或突变型mCRC患者中的应用。主要终点是确认的ORR，次要终点包括DOR、DCR、临床获益比、研究者评估的ORR、PFS、OS、药代动力学、患者报告的结果和安全性[34]。
ADC药物不同于已有的HER2靶向药物，Bekaii-Saab认为，ADC更多的是作为化疗药物。它们主要关心受体是否存在，而不太关心受体的活性。实际上，这些药物直接向HER2阳性肿瘤细胞传递化疗有效载荷，但它们也可能靶向邻近的HER2活性或没有HER2活性的肿瘤[35]。
因此，根据DESTINY-CRC02试验，化疗相关的毒性，如疲劳、恶心、呕吐、中性粒细胞减少和血小板减少是在预期内。此外，至少65.1%的参与者发生了3级或更高级别的TEAE，最常见的是血液和胃肠道毒性。15.1%的患者发生了导致治疗中断的不良反应，9.3%的患者发生了间质性肺病[34]。
现状展望及未来发展方向
甚至在FDA于2023年1月19日批准图卡替尼和曲妥珠单抗作为RAS野生型HER2阳性mCRC患者的二线治疗之前，一些抗HER2疗法已经在临床实践中用于mCRC。在美国相关指南中，列出了3种抗HER2方案作为HER阳性RAS野生型mCRC患者的选择，包括拉帕替尼-曲妥珠单抗组合，曲妥珠单抗-帕妥珠单抗组合以及ADC药物trastuzumab deruxtecan。
尽管如此，这些疗法的推广使用还存在障碍。对于结直肠癌的HER2治疗，虽然我们看到了一些治疗的缓解，例如应用图卡替尼和曲妥珠单抗，我们在结直肠癌中看到了一些最好的缓解率，但仍仅仅接近40%，而许多患者随着时间的推移而进展。因此，一个主要挑战是，哪些因素可能导致癌症早期进展或对治疗没有反应。
然而，MOUNTAINEER-03试验和DESTINY-CRC02试验的结果令人期待，随着新疗法的发展，结直肠癌抗HER2治疗前景光明！
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