编者按：由del Mar医院医学研究所（IMIM-Hospital del Mar）和生物医学研究所（IRB Barcelona）的医生和科学家组成的多学科团队最近在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上发表了一项研究，提出了一种预防结肠癌和直肠癌的标准治疗方法之一——奥沙利铂化疗耐药性发展的治疗方法：铂（IV）细胞穿膜肽偶联物。该研究参与者还包括德尔马医院病理解剖和肿瘤内科的医生，以及奥维耶多大学和CIBER癌症研究（CIBERONC）的研究人员。这是朝着个性化癌症治疗方法迈出的又一步。

 

 

在之前发表于《自然通讯》（Nature Communications）的一项研究中，该小组已经展示了铂类化疗药物是如何在肿瘤周围的健康细胞（成纤维细胞）中积累的。铂在成纤维细胞中积累，导致许多与治疗反应差和肿瘤进展相关的基因的激活，从而刺激了肿瘤环境，并帮助在化疗中存活下来的肿瘤细胞再次增殖。（相关报道请搜索：研究发现结直肠癌化疗耐药的机制！）

 

为了防止这种情况，这项新研究的作者建议在奥沙利铂中添加一种细胞穿膜肽（cell-penetrating peptide），形成新的化合物——铂（IV）细胞穿膜肽偶联物（图1）。“通过添加细胞穿膜肽，将影响健康器官和肿瘤微环境的系统治疗转化为更具体、更有针对性的治疗，使我们更接近个性化医疗。”研究的联合负责人、IMIM-Hospital del Mar的Alexandre Calon博士指出。

 

图1. 铂（IV）细胞穿膜肽偶联物的结构

（引自发表文章）

 

这项研究的结论是基于对200例结肠癌和直肠癌患者的肿瘤样本进行分析后得出的。此外，对小鼠和患者离体肿瘤样本进行分析，结果表明，向奥沙利铂添加特定的肽可以减少这种化疗药物对正常肿瘤细胞的不良影响，因此可以减少对这种治疗的耐药性。

 

结果表明，用这种新方法——铂（IV）细胞穿膜肽偶联物治疗的小鼠肿瘤微环境中的铂积累显著下降（降低3.5倍）。研究人员看到，与奥沙利铂治疗的成纤维细胞相比，用奥沙利铂和细胞穿膜肽组成的新化合物治疗，成纤维细胞的化疗负荷降低，这降低了诱导肿瘤细胞治疗耐药性的可能性。因此，重要的是要记住，癌症不仅仅涉及肿瘤细胞，还涉及一个由血管、成纤维细胞和免疫系统细胞组成的微环境，它们在那里构建了肿瘤存在环境。

 

研究人员还确定，这种新药不仅在小鼠肿瘤周围的积累减少，而且通常受化疗影响最严重的器官，如结肠本身、肾脏和肝脏中的积累也较少。从这个意义上说，正如该研究的第一作者Jenniffer Linares博士所解释的那样：“经典的治疗对患者有一系列副作用，我们认为这种新药可以减少副作用，因为健康组织中积累的铂更少了。”

 

del Mar医院和CIBERONC研究员Clara Montagut博士解释道：“考虑到肿瘤中的正常细胞在治疗效果中起着关键作用，这项研究是未来临床开发对结肠癌和直肠癌患者产生更少副作用且更有效的治疗方法的关键第一步。”

 

共同领导这项研究的Daniele Lo Re博士观察到：“通过化学修饰奥沙利铂的结构，我们可以在不损失疗效的情况下调节其在肿瘤微环境中的活性。从现在开始，我们可以考虑将这种方法整合到药物研发过程中，使用适当的细胞模型，使我们能够在肿瘤及其微环境中验证更多潜在的新药。”

 

来源

 

Jenniffer Linares et al, Peptide–Platinum(IV) Conjugation Minimizes the Negative Impact of Current Anticancer Chemotherapy on Nonmalignant Cells, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01717