近日，由复旦大学附属肿瘤医院病理科盛伟琪教授和黄丹教授领衔的团队于病理学顶刊《Modern Pathology》在线发表了题为“Digital image analysis of the Ki67 heterogeneity improves the diagnosis and prognosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms”的研究成果，团队运用新型数字图像分析技术并创新性地结合生态学指标，更为直接、客观地评估Ki67分布的空间异质性，协助病理医生对该肿瘤进行分类及分级，提供了对肿瘤空间异质性的新认识，揭示了GEP-NENs肿瘤进展的潜在机制，便于临床医生更好地评估该肿瘤的生物学行为，甚或为GEP-NENs患者的治疗提供更加精准的诊断和预后。
该研究论文的共同第一作者为复旦大学附属肿瘤医院病理科张萌博士和谭聪博士。
胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断决定其治疗策略
胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs）是一组具有高度异质性的罕见肿瘤，起源于胃肠道或胰腺的神经内分泌细胞。根据2019版世界卫生组织消化系统神经内分泌肿瘤的分类和分级标准，GEP-NENs包括分化良好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）。其中NET又可依据增殖活性，进一步分为G1、G2和G3。NET和NEC虽同属神经内分泌肿瘤，但是两者不仅具有不同的病理形态特点和分子病理学改变，且流行病学、临床表现、治疗策略和预后转归也各不相同。因此，GEP-NENs分类分级诊断的准确性直接影响临床治疗方案的选择和预后评估。然而在实际工作中，其诊断方法具有一定的主观性，尤其在高级别神经内分泌肿瘤（NET G3和NEC）的鉴别诊断中尚存在瓶颈。因此，迫切需要寻找更为直接、客观的分类分级诊断方法，以便于更好地评估肿瘤患者预后、制定临床决策。
Ki67空间异质性指标可协助GEP-NENs分类分级诊断及预后预测
近来，神经内分泌肿瘤中Ki67分布不均匀的现象引起学者们越来越多的关注。Ki67空间分布的异质性是否可作为GEP-NENs分类分级诊断的依据及其与肿瘤患者预后的关系值得深入探索。然而，传统人工评估Ki67指数的方法可靠性低，可重复性差，难以实现空间异质性的评估及量化，数字图像分析技术的进步则为此提供了新的契机。
研究团队使用基于网格的自动计算分割方法，将数字病理切片中的感兴趣区域（ROI）分为150像素大小的500~1000个不互相重叠的网格，通过对每个网格内的Ki67阳性细胞核计数，计算Ki67的异质性指标，如异质性指数（heterogeneity score，HeS）和变异系数（coefficient of variation，CV）；该模型还可自动筛选热点区，量化热点区Ki67指数（Hotspot）。在此基础上，依赖滑动窗口算法，自动生成ROI热图，可视化Ki67在肿瘤区域内的空间分布。研究者更是创新性地采用生态学指标——Morisita-Horn（MH）指数量化Ki67空间分布，MH指数的范围为0-1，越接近于1，说明肿瘤内部Ki67的异质性小，分布更均匀。
研究成果显示：数字图像分析Hotspot Ki67指数与人工计数相比，显示出较好的一致性。Ki67的异质性指标——CV和MH指数，不仅与GEP-NENs的分类及分级相关，还可帮助区分高级别神经内分泌肿瘤（NET G3和NEC）。生存分析结果显示，MH指数可作为该类肿瘤预后预测的独立指标之一，并且高MH值提示肿瘤患者预后不良。
该研究深切关注罕见肿瘤病理诊断中的难点问题，紧密围绕Ki67空间异质性这一现象，以数字图像分析技术为切入点，深入探索空间异质性与GEP-NENs诊断及预后的相关性，有利于深入认识神经内分泌肿瘤的分子生物学机制，甚至指引研发新型治疗策略。通过创新性应用数字图像分析技术，可提供更加精准的肿瘤生物学行为和肿瘤进展预测，助力于GEP-NENs的分类和预后，辅助临床医生为胃肠胰神经内分泌肿瘤患者提供精准诊疗模式。
专家简介
盛伟琪 教授
主任医师，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院病理科
中华医学会病理学分会消化疾病学组副组长；
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会胃肠肿瘤协作组（学组）组长；
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肝脏疾病协作组（学组）委员；
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员；
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会常务委员；
中国研究型医院学会病理学专业委员会委员；
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员兼副秘书长；
国家卫健委MDT专家委员会委员；
上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会副主任委员兼秘书长；
上海市医师协会病理科医生分会委员会秘书长；
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员；
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员等。
黄丹 教授
副主任医师，副教授，硕导
复旦大学附属肿瘤医院病理科
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会 委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会青年 委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会胃肠肿瘤协作组 委员兼秘书
中国抗癌协会消化息肉及癌前病变专业委员会 委员
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会 委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会 委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会中青年 委员
中国研究型医院学会超声与分子病理学专业委员会 委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤规范化诊疗推广应用专业委员会专家
复旦大学附属肿瘤医院消化病理专科副组长
