编者按：HER2药物开发通过其阳性试验以及从其阴性试验中吸取的教训为胃癌药物开发铺平了道路。Claudin 18.2已经成为一个有希望的靶点，而这可能只是生物标志物驱动的胃癌药物开发的冰山一角。临床试验入组哪些患者和进行全面的分子谱分析对于加快胃癌药物开发和改善晚期胃癌患者的临床结果至关重要。本文中，Texas Oncology的Ⅰ期研究员、医学肿瘤学家Shiraj Sen博士和Naga Cheedella博士对胃癌药物开发的现状进行了阐述。
从左至右：Shiraj Sen博士和Naga Cheedella博士
长期以来，胃癌药物的开发一直受到确定有效靶点以及在针对癌症固有的肿瘤异质性背景下开发药物的挑战的阻碍[1]。然而，最近，我们对胃癌分子基础理解的进步和可操作生物标志物的发现使得药物开发有了实质性进展，并从而提高了胃癌患者的生存率。
尽管全身化疗至今仍是胃癌治疗的主要疗法，但过去几年，多种新药获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，这使我们充满希望：或许我们正处于胃癌药物开发的拐点[2]。近年来，HER2和PD-L1的表达以及错配修复（MMR）缺陷为新疗法开辟了道路，而靶向claudin 18.2疗法在HER2阴性晚期胃癌患者中也显示出有希望的数据[3]。
HER2：跌宕起伏的探索之旅，为胃癌药物开发奠定基础
HER2是第一个可用于胃癌的生物标志物。2010年的关键Ⅲ期ToGA试验在化疗中添加曲妥珠单抗将HER2表达胃癌患者的中位总生存从11.1个月提高到13.8个月（HR 0.74, 95% CI [0.60, 0.91]；P=0.0046)，从而确定了HER2表达在胃癌中的意义[4]。然而，与当前在乳腺癌中的试验不同，涉及帕妥珠单抗和拉帕替尼的研究未能提供任何生存益处，短暂地延缓了使用单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂治疗胃癌的HER2药物的开发[5,6]。同样，抗体-药物偶联物（ADC) 恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine）在Ⅱ/Ⅲ期GATSBY试验中也没有提高患者生存率[7]。
来自这些研究的生物标志物分析有助于确定这些研究结果与乳腺癌研究有所差异的原因。胃癌HER2染色并不总是表现为完整膜染色，而HER2染色也具有异质性，因此，内镜取样技术的差异可能导致这些研究得出阴性结果。同样，通常也不需要进行确证性集中式HER2检测。而这些因素会影响结果吗？
这些发现被应用于trastuzumab deruxtecan (T-DXd）的开发，T-DXd是一种人源化单克隆抗HER2抗体，其具有的肽基连接体可将HER2抗体与拓扑异构酶I抑制剂结合。T-DXd的疗效归功于其分子专有的连接技术、更高的有效载荷（药物与抗体的比例为8:1）、拓扑异构酶I作为有效载荷，以及其膜渗透性允许旁观者效应[8]。
Ⅱ期DESTINY-Gastric01试验表明，在接受过至少2次化疗的HER2阳性胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者中，与化疗相比，T-DXd可改善生存（12.5个月vs. 8.4个月；P=0.0097)[9]。此外，在单臂的DESTINY-Gastric02试验中，中位无进展生存为5.6个月，确认的客观缓解率为38%，3例患者达到完全缓解[10]。
与之前的HER2靶向研究不同，T-DXd试验需要审评中心对HER2状态进行确认，并提醒我们，在患者接受HER2靶向治疗发生疾病进展后，确认HER2状态对于晚期胃癌患者选择适当的治疗仍然很重要。由于这些患者的再活检通常具有挑战性，关于循环肿瘤DNA中HER2表达可靠性的新数据可能有助于肿瘤学家做出更明智的决定。
接下来的问题是如何在HER2低表达胃癌中优化靶向HER2。在最近的剂量递增研究中，T-DXd甚至在低HER2表达的肿瘤（包括低HER2表达G/GEJ腺癌）中显示出抗肿瘤活性[10,11]。这种疗效是否会在更大的胃癌随机研究中得到证实还有待观察。此外，鉴于帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的KEYNOTE-811研究令人鼓舞的结果，以及zolbetuximab与改良FOLFOX-6方案治疗claudin 18.2阳性、HER2阴性胃癌的SPOTLIGHT研究结果，我们仍然希望新的组合将继续推动晚期胃癌的生存进一步提高[12,13]。
Claudin 18.2：胃癌治疗新秀
Ⅲ期SPOTLIGHT试验显示，在claudin 18.2阳性、HER2阴性、转移性G/GEJ腺癌患者中，与改良FOLFOX-6相比，在改良FOLFOX-6中添加zolbetuximab可显著提高生存率[13]，从而强调了claudin 18.2可作为最新验证的晚期胃癌治疗靶点。靶向claudin 18.2的前景在于其在晚期胃癌中表达的同质性，以及迄今为止在SPOTLIGHT试验的患者中最长的总生存期。考虑到PD-L1和claudin 18.2过表达的患者中存在相当大的重叠，针对claudin 18.2和新检查点的新联合疗法试验给我们带来了希望。这一联合疗法将在ILUSTRO试验（NCT03505320）中进行评估。应用ADC和靶向claudin 18.2的细胞疗法的新疗法也在进行中。
从FGFR2到TROP2，ADC为胃癌治疗提供了大量的新治疗靶点。许多这样的试验目前处于早期开发阶段，并有可能继续以生物标志物依赖的方式重新定义胃癌药物的开发。
生物标志物驱动的药物开发面临的现实挑战
不幸的是，在现实世界中，高达40%的患者没有接受MMR状态检测，近20%的腺癌患者没有接受HER2表达检测[14]。只有在生物标志物检测率更高的情况下，我们的治疗进步才有意义。鉴于生物标志物检测的局限性和内镜取样的挑战，诊断的进步也将至关重要。
随着机构开始对患者进行claudin 18.2、MMR缺乏症、HER2和PD-L1表达检测，随着胃癌可操作靶点的不断增加，这将变得更加必要。此外，正在进行的试验将有助于阐明如何最好地治疗肿瘤表达多种生物标志物的晚期胃癌患者。
结论
化疗长期以来一直是胃癌主要疗法，但HER2、PD-L1、MMR和claudin 18.2检测的重要性日益显现，预示着胃癌治疗方法的快速发展。参与早期临床试验和生物标志物研究对于加快胃癌药物开发仍然至关重要。获得足够的组织数据的挑战强调了继续创新的必要性，这样才能提高晚期胃癌患者的生存率。
参考文献
1. Nakamura Y, Kawazoe A, Lordick F, Janjigian YY, Shitara K. Biomarker-targeted therapies for advanced-stage gastric and gastro-oesophageal junction cancers: an emerging paradigm. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(8):473-487.
2. Ajani JA, D’Amico TA, Bentrem DJ, et al. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(7):855-883.
3. Kim S, Barzi A, Rajdev L. Biomarker-driven targeted therapies for gastric/gastro-esophageal junction malignancies. Semin Oncol. 2018;45(3):133-150.
4. Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
5. Tabernero J, Hoff PM, Shen L, et al. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(10):1372-1384.
6. Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC—A randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2016;34(5):443-451.
7. Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653.
8. Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, Naito H, Agatsuma T. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016;107(7):1039-1046.
9. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al; DESTINY-Gastric01 Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430.
10. van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. LBA55 Primary analysis of a phase II single-arm trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in western patients (Pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer who progressed on or after a trastuzumab-containing regimen. Ann Oncol. 2021;32:5s (suppl; abstr LBA55).
11. Yamaguchi K, Bang Y-J, Iwasa S, et al. 1422MO Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-low, advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the exploratory cohorts in the phase II, multicenter, open-label DESTINY-Gastric01 study. Ann Oncol. 2020;31:4s (suppl; abstr 1422MO).
12. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727-730.
13. Mehta R, Liepa AM, Zheng S, Chatterjee A. Real-world molecular biomarker testing patterns and results for advanced gastroesophageal cancers in the United States. Curr Oncol. 2023;30(2):1869-1881.
14. Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open. 2023;8(1):100762.