今天我将与大家分享肠癌免疫治疗领域的重磅临床研究——CheckMate 8HW，它是一项采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疗法一线治疗微卫星不稳定或者错配修复缺陷转移性结直肠癌的临床研究。众所周知，基于KEYNOTE 177研究结果，一线帕博利珠单抗对比标准化疗加靶向治疗显著延长了晚期MSI-H型结直肠癌患者的PFS和OS，达到了研究的首要终点，帕博利珠单抗也因此取代传统的化疗加靶向治疗成为这类患者新的标准一线治疗。然而，单免治疗仍存在一定局限性，约30%的患者对帕博利珠单抗存在原发耐药。如何进一步提高MSI-H型肠癌患者对免疫治疗的敏感性一直是研究的热点和难点。

既往研究结果提示，双免治疗似乎对MSI-H型肠癌患者更为有效，然而双免治疗能否成为新的标准尚缺乏高水平的循证医学证据。CheckMate 8HW研究则回答了这一问题，这是首个评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的随机对照Ⅲ期临床研究，初步研究结果已经在今年年初的ASCO GI会议上进行了口头报告。

该研究共分为三个队列，分别是双免组、单免组和标准治疗组（图1）。中位随访24.3个月后，与标准治疗组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著延长了患者的PFS，使疾病进展的风险降低了79%，达到了研究的首要终点。本次ASCO年会报告了CheckMate 8HW研究中期分析的扩展疗效结果，在中位随访时间延长到31.5个月后，双免治疗组仍然显示出显著优于化疗组的PFS（HR：0.21）（图2）。

图1. CheckMate 8HW研究设计

图2. CheckMate 8HW研究终点PFS

本次会议还公布了研究探索性终点PFS2的结果。该研究将PFS2定义为从随机分组到接受后续全身治疗后疾病进展或者开始三线治疗或者死亡的时间，也可以简单地理解为一线加二线PFS的时间总和。从公布的数据分析，一线接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗组由于发生疾病进展的患者较少，因此仅有12%的患者接受了后续的二线治疗。而67%一线接受化疗的患者在疾病进展后接受了后续的各类免疫治疗，其中交叉至双免组的患者占46%，其余约20%的患者接受了其他类型的免疫治疗。在交叉治疗比例较高的情况下，双免组的中位PFS2时间尚未达到，化疗组的中位PFS2为29.9个月（HR：0.27）（图3）。

图3. CheckMate 8HW研究探索性终点PFS2

因此从本次会议公布的数据中得出如下结论：与标准治疗相比，一线接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗双免治疗患者的PFS2得到显著改善，提示初始双免治疗可以为患者带来后续的持续性临床获益。这些结果进一步支持将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为MSI-H/dMMR型转移性肠癌患者的标准一线治疗。CheckMate 8HW研究为MSI-H/dMMR型转移性肠癌患者提供新的一线治疗选择。

对于普遍比较关注的双免治疗是否优于单免治疗的问题，由于CheckMate 8HW研究的另一个共同终点——双免组对比单免组的全线PFS数据目前尚未公布，因此无法得出明确结论。从既往公布的Checkmate 142队列研究结果来看，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效优于纳武利尤单免治疗。

KEYNOTE 177研究显示在中位随访32.4个月后，帕博利珠单抗组的中位PFS时间为16.5个月。CheckMate 8HW研究目前随访到了31.5个月，中位PFS时间仍未达到。因此从现有数据分析，MSI-H/dMMR型患者对双免治疗的临床获益似乎优于单免治疗，特别是一些单免治疗效果不好的亚组，如KRAS/NRAS基因突变或肝转移的患者也能从双免治疗中获益。综上所述，双免与单免究竟孰优孰劣还需要等待CheckMate 8HW研究更长时间的随访数据。

医学博士，主任医师、教授中国医科大学附属盛京医院消化肿瘤内科 副主任美国国立癌症研究所(NCI) 、 华盛顿大学医学院Fred Hutchinson Cancer Center访问学者CSCO青年专家委员会副主任委员、胃癌专家委员会委员、肝癌专家委员会委员、抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青委会副主任委员、恶性间皮瘤专委会常委、肿瘤靶向治疗专委会委员中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会常务委员国家癌症中心结直肠癌质控专家委员会委员辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会副主任委员辽宁省细胞生物学学会肿瘤多学科协作诊疗和细胞学研究专委会副主任委员辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委CSCO基金会评审专家、《中国医学前沿杂志（电子版）》、《肿瘤综合治疗电子杂志》编委