编者按：在2024年8月5~10日广州进行的结直肠癌高峰论坛暨第二十二届广东省大肠癌学术会议上，中山大学肿瘤防治中心的潘志忠教授发表了题为《肠癌免疫治疗研究之路：中肿经验》的精彩报告，会后，潘教授接受了我们采访。现将内容整理如下，以飨读者。

肿瘤瞭望消化时讯：随着免疫治疗在手术后成为一种革命性的治疗方法，加之放化疗和靶向治疗的辅助，大肠癌的治疗已迈入新阶段。其中，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗已成为当前抗结直肠癌免疫治疗的主要应用手段。您认为，在当前的研究和治疗领域中，存在哪些热点或难点？

潘志忠教授：目前免疫治疗在结直肠癌中最大的困境是pMMR的患者由于其低免疫原性（即这类肿瘤是所谓的“冷”肿瘤）对免疫治疗大多无效。因此，我们面临的问题是如何采取相应的措施改变或者提高这部分患者的免疫原性，从而提高免疫治疗的疗效。
我们通常采取以下措施：
第一，筛选出高免疫原性的患者。通过基因组分析或者NGS分析发现高免疫原性的标志物，有助于筛选出高度敏感且能够对免疫治疗起效的患者。
第二，可以通过对特定的基因进行甲基化以提高其免疫原性。
第三，可以通过重塑免疫微环境的遗传表型以及联合对免疫微环境有调节作用的抗血管生成药物提高患者的免疫原性。
第四，联合放化疗可促进免疫原性的释放。我们前期进行的临床研究最近在CANCER CELL杂志发表。该研究发现，针对pMMR型局部晚期直肠癌进行CAPOX化疗联合信迪利单抗和长程放疗之后，患者的免疫原性有所改变，与单纯CAPOX化疗加长程放疗相比pCR率有了显著提高（44% vs. 26%）。
最后，除了常规检测MMR和TMB状态之外，我们还需要开拓更多能够反映免疫原性的分子标志物以发现更多治疗靶点，进一步提高免疫治疗的覆盖面和疗效。

肿瘤瞭望消化时讯：作为MMR蛋白缺乏的重要标志物，MSI稳定性已成为指导大肠癌患者治疗策略的一个主要指标。您认为我们应该如何基于MMR/MSI分类系统指导CRC患者的免疫治疗决策？

潘志忠教授：拥有免疫治疗武器之后，我们已经开始对结直肠癌初诊患者进行初步的MMR免疫蛋白检测，从中筛选出dMMR状态的结直肠癌患者。尤其是涉及到联合器官切除或者如直肠、十二指肠等重要器官功能保留的局部较晚期结直肠癌，在这种情况下，我们可以通过筛检MMR免疫蛋白挑选出敏感人群进行术前新辅助治疗，从而获得更好的R0切除以及更好的功能和器官保留。

肿瘤瞭望消化时讯：中山大学肿瘤医院针对结直肠癌免疫治疗开展了一系列研究并取得了令人瞩目的成就，能否请您介绍一下相关的内容？

潘志忠教授：中山大学肿瘤医院结直肠MDT团队针对结直肠癌的免疫治疗进行了一系列探索，主要可以从4个方面进行汇报：
第一，针对dMMR型结直肠癌患者，我们通过研究发现PD-1抗体单药、双免或者联合抗血管生成药物能够提高患者的pCR率，而能否提高患者的远期生存还有待更多数据支持。针对pMMR人群，通过联合放化疗和免疫治疗可以获得较高的pCR率，从而获得更好的器官保留。我们发现，对于能够达到CR的患者，采取等待观察而不予手术治疗的患者占比较高。我们期待进一步延长随访时间，以达到长期生存的目的。
第二，我们正在进行表观遗传重塑以及抗血管生成和免疫治疗联合的探索，目前发现该策略对pMMR型晚期结直肠癌的疗效非常好，尤其是针对肝转移的患者，无论是在ORR率还是中位PFS方面都有很好的改善，提示这是一种较好的治疗选择。徐瑞华院长牵头在全国开展了一项Ⅲ期临床研究，评估一线FOLFOX化疗失败后，二线采用三药免疫联合方案头对头比较二线FOLFIRI加贝伐珠单抗的疗效。如果试验成功的话，我们可以将三药免疫联合化疗提前到二线，为患者提供治愈的希望。
第三，我们目前正在进行一些针对距离肛门5 cm以内的低位直肠癌的临床研究，评估通过接受全程新辅助放化疗和免疫治疗后能否取得肿瘤完全退缩并最终达到器管保留的目的，结果非常值得期待。
第四，目前MRD是一个热门话题。研究表明肠癌根治术后MRD阳性的患者后期的疾病复发率和死亡率可能会增加。同时MRD阳性能够比影像学更早发现复发，是一个很好的预后预测指标。那么针对MRD阳性的患者，我们应该采取哪些策略？是否应该干预？采用何种手段进行干预？是传统化疗还是其他治疗手段？这些都需要更多的临床研究来提供循证学证据。目前MD安德森胃肠肿瘤学组正在开展一项临床研究，通过分析MRD阳性患者的突变基因片段，将这些片段编码到mRNA中并复制出一些小蛋白物质。通过这些物质训练患者的免疫系统来识别有小分子表达的残留癌细胞。mRNA疫苗能否预防结直肠癌根治术后的复发呢？结果非常值得期待。

专家简介

潘志忠 教授

医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任导师，结直肠癌外科首席专家，中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任。
中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会副主任委员中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会副主任委员中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会副主任委员广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员美国外科医师学会资深会员(Fellow of American College of Surgeons,FACS)中华结直肠癌 MDT 联盟主席
承担国家级项目3项，省部级基金项目4项，发起前瞻性及回顾性临床研究30 项，曾作为主要参与人分别获得中华医学会科技奖一等奖、教育部科学技术进步奖一等奖、广东省科技进步奖一等奖、以及广东省科学技术奖二等奖，发表论文300余篇，其中以通讯(或共同通讯)作者在有国际影响的杂志上发表 SCI 论著 94 篇;曾任中国抗癌协会大肠癌专委会副主委及广东省大肠癌专委会主委;获评 2020年国之名医·卓越建树奖，入选五届中国名医百强榜。

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