编者按：尽管抗PD-1抗体单一疗法在黑色素瘤和非小细胞肺癌中取得了显著的临床成果，但胃食管腺癌（GEA）的治疗依然面临严峻挑战。GEA患者对抗PD-1疗法的响应性较低且异质性较强，这使得如何优化化疗与免疫治疗的组合策略成为亟待解决的问题。近期研究显示，化疗可以通过重塑肿瘤微环境（TME），为免疫疗法的引入奠定基础。为此，韩国成均馆大学医学院的Jeeyun Lee团队在一项前瞻性临床试验中，深入分析了晚期GEA患者在接受5-FU/铂类化疗与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗后TME的变化。本文深入探讨了化疗与免疫疗法联合应用在晚期胃癌治疗中的作用，揭示了早期TME重塑对临床反应的决定性影响，为个体化治疗策略提供了新的科学依据。
化疗与免疫疗法的联合应用：打开胃癌治疗的新局面
GEA的治疗一直是肿瘤学领域的一大难题，尤其是在抗PD-1免疫疗法中，患者的反应具有显著的个体差异。为了探索化疗与免疫疗法联合应用的潜力，研究团队开展了一项前瞻性单臂Ⅱ期临床试验，深入分析了5-FU/铂类化疗与帕博利珠单抗联合应用对晚期胃癌患者TME的影响。通过详细的序贯活检和单细胞RNA测序技术，研究旨在揭示治疗过程中TME的动态变化，并寻找能够预测治疗反应的生物标志物，以支持未来的个体化治疗策略。
为了实现这一目标，研究团队招募了47例未经治疗的晚期GEA患者，并制定了详细的样本采集和分析计划（见图1）。患者首先接受5-FU/铂类化疗，部分患者还联合了曲妥珠单抗治疗。随后，在化疗基础上加入帕博利珠单抗，通过分析治疗不同阶段的原发肿瘤样本，研究团队追踪了358 067个单细胞的转录组数据，揭示了化疗和免疫疗法的相互作用对TME的影响。
图1. Ⅱ期试验方案与样本采集策略
TME的重塑：化疗后的关键变化
1. 化疗引导的TME重塑
研究发现，化疗能够显著改变TME的细胞组成和基因表达，尤其是在缓慢进展型患者中。大约37%的患者在化疗后，TME从免疫耗竭型转变为免疫富集型，这一重塑为后续的免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）治疗奠定了基础。通过单细胞RNA测序分析，研究团队观察到，化疗后的TME中，肿瘤反应性T细胞和M1巨噬细胞形成了多细胞中心，这一变化在缓慢进展型患者中尤为显著。
2. 免疫细胞亚群的动态变化
研究表明，化疗预处理不仅能改变TME的细胞组成，还可能增强免疫检查点抑制剂的疗效。特别是，CD8+ T细胞的浸润在帕博利珠单抗治疗后显著增加，这一现象在缓慢进展型患者中尤为明显。研究进一步揭示，CD8+ T细胞的不同亚群（包括naive、memory和exhausted亚群）在治疗后的动态变化，提示这些亚群在抗肿瘤免疫中的关键作用（见图2）。
图2. 5-FU/铂类化疗联合免疫治疗后，T细胞亚群的动态变化
3. 巨噬细胞的再编程
缓慢进展型患者的M1/(M1+M2)巨噬细胞比例显著增加，与治疗响应性密切相关。此外，M2样巨噬细胞亚群SPP1的表达在应答者中有所下降，这与较差的免疫治疗结果相关。这些结果进一步表明，巨噬细胞亚群的早期变化可能是预测临床反应的重要指标。
4. TME的分子特征揭示
研究团队通过深入分析TME中多细胞网络的演变，揭示了不同治疗反应患者的分子特征差异。例如，缓慢进展型患者的TME表现出更有利的免疫反应特征，而快速进展型患者则表现出MUC5A和MSLN表达增加的分子特征，这些特征可能与治疗抵抗性相关。这一发现为理解治疗反应背后的分子机制提供了新的线索。
5.临床反应与TME的相关性
研究表明，TME的早期适应性变化对患者的临床反应具有重要影响。具体而言，缓慢进展型患者的TME在化疗后显示出更有利的免疫反应特征，这与更好的临床结果密切相关。例如，研究报告的总缓解率（ORR）达到了68%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为18.6个月（见图3）。这些数据强调了TME特征在预测患者对化疗和免疫疗法反应中的关键作用。
图3. TCGA分子亚组临床试验患者组成及有效率，OS及PFS的Kaplan-Meier曲线分析
未来的挑战与研究方向
尽管本研究为理解化疗与免疫治疗在胃癌治疗中的协同作用提供了重要见解，但仍存在挑战需要解决。如何将这些研究发现转化为临床实践，并制定基于肿瘤微环境（TME）特征的个体化治疗方案，是未来研究的重要方向。特别是，研究中识别的生物标志物（如CXCL13+ T细胞）的作用，仍需通过更大规模的临床试验来验证。此外，尽管本研究强调了早期TME重塑在预测和改善治疗反应中的关键作用，但如何在临床上有效识别和分类这些早期变化，并开发新的治疗靶点和组合策略，仍需进一步探索。未来的研究应继续探索，优化治疗方案，并验证新的生物标志物的临床应用潜力，以进一步提高晚期胃癌患者的治疗效果，推动这一领域的发展。
参考文献：An M, Mehta A, Min BH, et al. Early Immune Remodeling Steers Clinical Response to First-Line Chemoimmunotherapy in Advanced Gastric Cancer. Cancer Discov [J]. 2024;14(5):766-785. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0857
