姚宏伟教授：长程放疗联合PD-1在中低位直肠癌中实现保肛和长期生存丨胃肠肿瘤腹腔镜年会

24-10-16 肿瘤瞭望消化时讯

编者按：近日，在上海举办的2024年上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会年会上，北京友谊医院的姚宏伟教授发表了“长程放疗联合PD-1在中低位直肠癌新辅助治疗中的价值：研究与思考”的精彩演讲。会后，姚教授接受了我们的专访。

肿瘤瞭望消化时讯：请您介绍长程放疗联合PD-1在中低位直肠癌新辅助治疗中的独特价值。这种联合治疗策略在临床上表现出哪些优势？

姚宏伟教授

我们从2020年开始进行长程放疗与PD-1进行联合，为了获取证据，使用病理缓解率（pCR）作为研究主要终点。我们在全国7个中心共同进行多中心队列研究，最终发现患者的pCR率为40%，远高于北京友谊医院等7家医院的平均水平(传统新辅助放化疗的缓解率约为15%)。然而，这项研究也具有一定的局限性，首先它是一项Ⅱ期研究，样本量不大，约50例左右，最终有20例患者得到疾病缓解。在前期Ⅱ期研究基础上，我们开始设计Ⅱ期多臂研究，目前也正在进行Ⅲ期全国多中心大样本量研究。

全国几家大中心都在牵头进行类似的研究，例如复旦大学附属肿瘤医院的章真教授、武华中科技大学同济医学院附属协和医院普外科的陶凯雄教授以及肿瘤中心的张涛教授等，他们汇报的患者pCR率均在40%~50%。我们知道pCR率非常重要，取得pCR后患者的局部复发率为0。中低位直肠癌患者寻求临床获益的关键在于避免不必要的手术以及器官保留。目前以保留器官为目的的研究发现，实现pCR为患者提供了保留器官的机会，并被纳入后续的“watch and wait”研究。

肿瘤瞭望消化时讯：在中低位直肠癌新辅助治疗中，长程放疗联合PD-1尽管展现了很大的潜力，但也面临一定的挑战。请您分享在临床实践中遇到的主要挑战，并谈谈未来研究应重点解决哪些问题？

姚宏伟教授

结合我们过去4年的研究和实践，我认为主要存在两个困难：第一，联合免疫治疗药物后肯定会增加相关的毒副作用，如何识别或者降低这些毒副作用发生的风险呢？这需要我们与肿瘤内科等其他科室的医生共同观察。不同于既往放化疗常见的骨髓抑制、胃肠道反应以及白细胞下降等副作用，免疫相关的副作用称之为irAE，包括免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性肝损害、免疫性甲状腺炎、甲亢、甲减，甚至是心肌炎等。我们中心约有4.6%的患者会出现三级以上的严重免疫相关不良反应，因此需要各中心团队的医生共同努力，学习和识别这些免疫相关的不良反应，及时用药干预，从而提高免疫治疗的疗效并最终改善患者的预后。

第二，新辅助放化疗联合免疫治疗后患者的疾病缓解情况更难以判断。免疫治疗出现以前，新辅助放化疗的患者就很难判断是否达到临床缓解。相关数据表明，即使在全国较大的中心，如复旦大学附属肿瘤医院，患者的临床缓解率和病理缓解率之间的符合率也仅有70%，一般中心可能只有50%~60%。即使部分患者达到临床缓解，通过一般检查手段也无法发现。如何筛选出疾病缓解较好的患者，让他们免受外科手术切除直肠导致未来功能损失的痛苦，才是真正的难题。目前临床上主要依靠传统手段，如外科医生的指诊和内镜检查下的病理活检、磁共振、肿瘤标志物，甚至PET-CT等判断临床指标。我们正在开发一些分子标志物（biomarker）用于预测患者对于免疫治疗的疗效，目前仍处于临床探索阶段。我们进行免疫微环境相关研究发现，肿瘤完全缓解与否的患者局部免疫环境不同，例如肿瘤相关巨噬细胞和PD-1阳性的T细胞在对免疫治疗反应不同的患者之间存在显著差别。未来我们可以通过穿刺活检和biomarker来筛选局部免疫环境良好的患者。

肿瘤瞭望消化时讯：您认为在长程放疗联合PD-1的背景下，怎样才能更好地根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案？

姚宏伟教授

中国结直肠癌MDT诊疗团队包括肿瘤外科、内科、放疗科和病理影像科医生。在过去的5年里，我们的MDT团队已经进行了多项研究。围绕长短、短程放疗联合PD-1和化疗，北京、上海、广州、武汉以及成都等多家大型中心也牵头了多中心的临床研究，都取得了较好的结果，为中低位直肠癌患者的诊疗打开了一扇新的窗户。我们可以大胆预测，未来可能有50%的中低位肠癌患者不需要进行根治性的外科手术。没有手术，也就意味着不存在手术后一系列功能相关的问题，然而谁会成为这种疗法的潜在受益者还需要我们进行精准分层治疗。

通过MMR检测可以筛选出对免疫治疗敏感的人群，这类患者的疾病缓解率高达90%。所有结肠癌患者在诊断之初都需要进行MMR或者MSI的检测。95%的患者对单纯免疫治疗不敏感，尤其是pMMR或者MSS的患者，我们需要对他们进行精准施治，根据肿瘤分期和肿瘤到肛门的距离选择合理的术前治疗策略，包括长程或短程放疗联合不同的化疗，以及有选择性地加入PD-1等免疫治疗。

目前免疫治疗的证据不断累积，已经有很多优秀的、样本量较大、证据级别更高的研究发表。我认为，未来3~5年这些研究必将被写入指南，特别是针对pMMR或者MSS型等传统对免疫治疗不敏感的患者群体的研究。

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