局部进展期直肠癌（LARC）的传统治疗模式为“术前新辅助治疗+全直肠系膜切除术（TME）+术后辅助化疗”。然而，这一策略在临床实践中仍面临多重挑战：病理学完全缓解（pCR）率较低（通常仅为10%~15%）、低位肿瘤患者保肛困难、术后辅助化疗的依从性普遍较差等。在此背景下，全程新辅助治疗（TNT）被提出用于临床。TNT是指将术后辅助治疗提前至术前，在术前完成全部或大部分辅助治疗疗程。然而，当前TNT的临床应用同样存在局限性，尤其是高危LARC的远处复发率依然较高，而远处复发是治疗失败和癌症相关死亡的主要原因。因此，如何在高危人群中进一步强化和优化TNT策略已成为临床研究的重要方向。

近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院冯波、蔡钢、蔡正昊教授作为共同通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了TRAINER研究结果。该研究创新性地将RAS分子分型指导的靶向治疗融入TNT框架中，采用靶向联合诱导化疗-短程放疗-巩固化疗的序贯TNT策略，旨在最大化肿瘤降期的同时最小化重叠毒性，同时探索器官功能保留的可行性。结果显示，在高危LARC患者中，纳入RAS指导靶向治疗的TNT方案总体完全缓解（CR）率达40%（队列B/C：38.3%/41.9%），保肛率为90.7%/89.5%，且毒性和并发症可接受。该治疗策略有望为高危患者提供一种兼顾疗效、安全性与功能结局的“精准TNT”范式。

研究方法

TRAINER研究是一项双队列、单中心、Ⅱ期临床研究。主要入组标准包括：年龄18~75岁、ECOG PS评分为0或1、经组织学证实为直肠腺癌、肿瘤距肛缘≤10 cm、MRI评估为高危LARC（至少具备以下因素之一：低位直肠cT3c~d或cT4、直肠系膜筋膜阳性、cN2或侧方淋巴结受累、壁外血管侵犯阳性）。根据ARMS-PCR确定的RAS状态，患者被分配至B队列（RAS突变型）或C队列（RAS野生型）：

B队列：诱导化疗（4个周期的mFOLFOX6+贝伐珠单抗）→短程放疗（25 Gy/5次）→巩固化疗（2个周期mFOLFOX6）。

C队列：诱导化疗（4个周期的mFOLFOX6+西妥昔单抗）→短程放疗（25 Gy/5次）→巩固化疗（2个周期mFOLFOX+西妥昔单抗）。

主要研究终点为CR率，包括持续临床完全缓解（cCR）和pCR；次要终点包括早期肿瘤缩小（ETS）、缓解深度（DpR）、患者依从性与安全性、病理学结局和生存结局等。

研究结果

2021年4月至2024年10月，共纳入96例患者（B队列51例，C队列45例），治疗前因远处转移排除6例（B队列4例，C队列2例），最终90例患者均完成了计划周期数的TNT治疗（B队列47例，C队列43例）。

肿瘤缓解结局

诱导治疗后，B队列中位肿瘤直径从3.7 cm降至2.9 cm，ETS率为63.8%，中位首次缓解深度（DpR1）为27.6%；C队列中位肿瘤直径从3.9 cm降至2.5 cm，ETS率为76.7%，中位DpR1为32.4%。TNT治疗结束后，B队列和C队列的cCR率分别为23.4%和25.6%，选择等待观察的比例分别为8.5%和11.6%。C队列在TNT结束后的中位二次缓解深度（DpR2）显著高于B队列（44.0% vs. 54.5%，P=0.041）。最大肿瘤直径自基线的影像学变化见图1。

图1. 自基线起最大肿瘤直径影像学变化的瀑布图

手术与病理结局

B队列手术率为91.5%，R0切除率为97.7%，无死亡事件，术后并发症发生率为16.3%（吻合口漏9.3%、腹盆腔脓肿7.0%），均经药物治疗恢复，无再次手术干预，保肛率为90.7%。

C队列手术率为88.4%，无死亡病例，术后并发症发生率为13.2%（吻合口漏5.3%、手术部位感染5.3%、尿路感染2.6%），1例吻合口漏需再次手术导致永久性结肠造口，保肛率为89.5%。

总体CR率达40%，其中B队列CR率为38.3%（4例cCR＋14例pCR），C队列为41.9%（5例cCR＋13例pCR）。多因素logistic回归未发现与CR相关的危险因素，靶向药物选择亦与CR无关（表1）。

表1. 接受手术患者的手术及病理学特征

生存与复发结局

截至数据截止日期2025年9月26日，B队列和C队列中位随访时间分别为25.2个月和24.3个月。两队列中位无病生存期（DFS）均未达到。B队列和C队列2年DFS率分别为84.6%和83.7%。

安全性结局

所有患者在TNT期间至少发生一次任何级别AE，但未观察到Ⅳ~V级AE。B队列中，3级AE发生率为34.0%，最常见为胃肠道症状（19.1%）、血液学症状（12.8%）和皮肤/黏膜症状（10.6%）。B队列贝伐珠单抗相关AE发生率为6.4%，均为1~2级。C队列中3级AE发生率为41.9%，最常见为胃肠道症状（30.2%）。C队列西妥昔单抗相关AE发生率为95.3%，其中痤疮样皮疹79.1%为1~2级，16.3%为3级；此外，32.6%出现1~2级甲沟炎。两队列在治疗期间均未报告严重不良事件（表2）。

表2. 安全性分析结果

研究结论

TRAINER研究表明，整合RAS指导靶向治疗的强化TNT方案在高危LARC患者中既可行又有效。该方法达到了较高的CR率，同时保持了可接受的毒性和良好的治疗依从性。重要的是，优化的围手术期管理有效减轻了贝伐珠单抗相关并发症。这些发现突显了风险适应性、分子分层的TNT策略在改善这一具有挑战性患者群体结局方面的潜力。持续的长期随访对于确认这些获益的持久性以及对总生存期的影响至关重要。

小结

TRAINER研究在高危LARC中验证了RAS分子分型指导的强化TNT方案的可行性与有效性。总体CR率达40%（B/C队列分别为38.3%/41.9%），且保肛率分别高达90.7%和89.5%，提示该精准TNT策略可有效促进肿瘤深度退缩并扩大器官功能保留机会。本研究的关键创新在于采用“诱导化疗-短程放疗-巩固化疗”的序贯设计，将靶向药物与放疗全程错开，有效规避了同步治疗带来的毒性叠加风险，尤其降低了贝伐珠单抗相关术后并发症，体现了良好的围手术期安全性。同时，基于RAS状态的患者分层确保了靶向治疗的精准施用，最大化治疗获益。尽管单中心、Ⅱ期设计及样本量限制需谨慎解读，且长期生存数据尚待随访成熟，但本研究首次系统性地将生物标志物驱动、时序优化与器官保留理念整合于高危LARC的TNT框架中，为开展更大规模确证性研究奠定了坚实基础，也为该人群提供了一种兼顾疗效、安全性与功能结局的“精准TNT”范式。

参考文献Ma T, et al. A multicohort, biomarker-driven phase 2 trial of personalized total neoadjuvant therapy with targeted agents for high-risk rectal cancer (The TRAINER study). Signal Transduct Target Ther. 2026 Aug 18;11(1):333.

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