胆道恶性肿瘤（BTC）是一类具有高度异质性和侵袭性的肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。BTC约占所有消化道恶性肿瘤的3%，是继肝细胞癌之后最常见的肝胆系统恶性肿瘤，其发病率仍呈逐年升高趋势。在2026年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，陆军军医大学第一附属医院谢赣丰教授围绕“胆道恶性肿瘤精准靶向治疗的探索与思考”主题发表专题报告。报告从BTC的疾病负担与诊疗困境出发，系统梳理了当前核心治疗靶点的循证研究进展，并对新兴靶点、耐药策略及未来发展方向等进行了深度展望，为BTC精准诊疗的临床实践提供了全面的参考与指引。《肿瘤瞭望消化时讯》特将精彩内容整理如下，以飨读者。

BTC诊疗现状：疾病负担沉重，分子靶向成为关键突破口

中国BTC发病率和死亡率均较高，疾病负担沉重，整体预后差。由于起病隐匿，多数患者初诊时已处于晚期，失去手术机会。对于不可切除或转移性晚期BTC，吉西他滨联合顺铂（GC方案）及免疫检查点抑制剂已成为当前一线治疗的重要选择。然而，该联合方案的生存增益仍相对有限，中位总生存期（OS）仅延长2个月左右。二线治疗方面，ABC-06研究确立了FOLFOX（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）为标准方案，但其中位OS仅6.2个月。可见，BTC领域临床需求远未得到满足，亟需探索更多有效的新型治疗选择。

在此背景下，针对BTC驱动基因的精准治疗已成为探索热点。研究显示，高达40%的BTC患者存在至少一种可靶向的分子改变。真实世界研究进一步表明，接受匹配靶向治疗的晚期BTC患者中位OS可达21.4个月，显著优于未匹配组的14.6个月和不可靶向组的17.2个月。因此，分子检测指导下的精准靶向治疗，已成为改善BTC预后的关键突破口。

核心靶点临床研究进展：循证证据不断夯实，治疗选择日益丰富

FGFR2

FGFR2融合/重排是肝内胆管癌中最重要的可靶向驱动改变之一，发生率约为9%~13%。

佩米替尼是全球首个获批的胆管癌FGFR靶向药物，作为一种高选择性、可逆的口服FGFR1~3抑制剂，其疗效已在多项关键研究中得到验证。Ⅱ期FIGHT-202研究显示，佩米替尼治疗FGFR2融合/重排的经治晚期胆管癌患者，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月，中位OS达17.5个月，客观缓解率（ORR）为37%。FIGHT-202研究的中国桥接研究进一步显示，佩米替尼治疗中国晚期胆管癌患者，中位PFS为9.1个月，中位OS达23.9个月，ORR为60%。基于此，佩米替尼已在中国获批上市。

福巴替尼是一种高选择性、不可逆的口服FGFR1~4抑制剂。Ⅱ期FOENIX-CCA2研究显示，福巴替尼治疗FGFR2融合/重排的经治晚期肝内胆管癌，ORR为42%，中位PFS为9.0个月，中位OS为21.7个月。

厄达替尼是一种口服的选择性泛FGFR（FGFR1~4）抑制剂。一项针对厄达替尼治疗FGFR改变的晚期或转移性胆管癌的Ⅱ期研究汇总分析显示，ORR为55.1%，中位PFS为8.5个月，中位OS为18.1个月。研究还分析了BAP1、CDKN2A/B、PIK3CA等常见共突变，伴有共突变的患者ORR为56.5%，无共突变的患者ORR为37.5%，表明共突变并未显著影响厄达替尼的疗效。

凡瑞格拉替尼是国产原研的新型、高选择性、口服FGFR1~3抑制剂。基于一项中国Ⅱ期关键性注册研究，凡瑞格拉替尼已在中国获批适应证，用于治疗既往接受过系统性治疗且FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的肝内胆管癌患者。研究显示，凡瑞格拉替尼治疗经至少一线系统治疗失败或不耐受、且携带FGFR2融合/重排的晚期或转移性肝内胆管癌患者，确认ORR达42.5%，中位PFS为6.9个月，中位OS延长至16.6个月，为中国患者提供了重要本土循证选择。

针对FGFR抑制剂经治后获得性耐药这一全球性难题，中国自主研发的新一代多靶点小分子激酶抑制剂替恩戈替尼展现出显著价值。关键Ⅱ期FIRST-08研究显示，替恩戈替尼用于经系统性化疗及FGFR抑制剂治疗进展或失败的晚期胆管癌患者，ORR为28.0%，中位PFS为6.1个月，中位OS达20.7个月。替恩戈替尼已于近期在国内获批用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗和FGFR抑制剂治疗的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌患者。

基于此，上述FGFR靶向药物均已被纳入2026《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》的治疗推荐。其中，佩米替尼和凡瑞格拉替尼被列为FGFR2融合/重排患者的Ⅱ级推荐（2A类），替恩戈替尼被列为FGFR抑制剂耐药后的Ⅱ级推荐（2A类）；而福巴替尼和厄达替尼则被纳入对应的Ⅲ级推荐（2A类）（图1）。

图1. 指南推荐

在FGFR2精准靶向一线治疗的探索方面，FIGHT-302（佩米替尼 vs. GC）、FOENIX-CCA3（福巴替尼 vs. GC）、PROOF-301（英菲格拉替尼 vs. GC）三项探索FGFR抑制剂单药一线对比GC化疗的Ⅲ期临床均未获得理想阳性终点。其中，近期公布的FIGHT-302研究显示，佩米替尼较化疗显著延长FGFR2重排BTC患者的PFS（中位PFS：8.34个月 vs. 6.80个月）、提升ORR（47% vs. 15.5%），但OS未达显著差异，提示单纯靶向单药可能尚不足以直接取代一线标准化疗。未来，免疫联合化疗及FGFR抑制剂的联合策略或是晚期一线的探索方向。

IDH1

IDH1突变主要见于肝内胆管癌，发生率约7%~20%，是胆管癌精准治疗的重要靶点（图2）。

艾伏尼布为全球首个获批的IDH1抑制剂。Ⅲ期ClarIDHy研究显示，与安慰剂相比，艾伏尼布可显著延长经治IDH1突变胆管癌患者的PFS（2.7 vs. 1.4 个月，HR=0.37，P<0.0001）。经RPSFT校准后，艾伏尼布显著延长患者OS，降低死亡风险51%（中位OS：10.3 vs. 5.1个月，HR=0.49）。基于该研究证据，艾伏尼布已成为经治IDH1突变局部晚期或转移性胆管癌患者的重要标准二线靶向治疗选择。此外，当前针对艾伏尼布一线治疗胆管癌的临床研究也正在开展中。

TQB3454是一款国产、高选择性、强效IDH1抑制剂。Ⅲ期TQB3454-III-01研究旨在评估TQB3454在既往经含吉西他滨和氟尿嘧啶类为基础联合方案治疗失败的伴IDH1突变的晚期胆道癌中的有效性及安全性。期中分析结果显示，相较对照组，TQB3454可显著降低晚期胆道癌患者的疾病进展或死亡风险，显著延长患者的PFS和OS。其安全性数据与已知风险一致，未发现新的安全性信号。其有望成为国内首个获批用于BTC的IDH1抑制剂，开启我国BTC精准治疗的新篇章。

图2. 针对mIDH1/2靶点开展的实体瘤/胆管癌临床研究

HER2

HER2过表达/扩增也是BTC中的重要靶点。数据显示，在5%~20%的胆管癌和15%~30%的胆囊癌中可观察到HER2扩增或过表达。目前抗HER2治疗已形成多类药物布局，涵盖HER2单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）及新型HER2双特异性抗体等（图3）。

在单抗联合治疗方面，Ⅱ期MyPathway研究显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗经治的HER2阳性BTC，ORR为23%，中位PFS为4个月，中位OS为10.9个月；Ⅱ期KCSG-HB19-14研究评估了曲妥珠单抗联合化疗治疗吉西他滨/顺铂治疗难治的HER2阳性BTC的疗效和安全性。结果显示，ORR为29.4%，中位PFS为5.1个月，中位OS为10.7个月，提示该联合方案具有良好疗效和可耐受毒性。

然而，多项Ⅱ期研究数据显示，靶向HER2的小分子TKI单药或联合卡培他滨的疗效相对有限，临床需考虑更为有效的联合治疗方案。Ⅱ期SGNTUC-019研究旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗经治HER2阳性实体瘤患者的疗效与安全性。其BTC队列结果显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗后线治疗HER2阳性BTC具有良好疗效，确认ORR达46.7%，支持该联合治疗策略可作为既往治疗效果不佳患者的无化疗治疗选择。

ADC兼具细胞毒性药物的高活性以及靶向治疗的精准性，在HER2治疗领域受到广泛关注。一项单中心、Ⅱ期、篮式研究显示，HER2 ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗HER2扩增BTC，ORR为17%，中位PFS为8.6个月；一项多中心、单臂、Ⅱ期HERB研究显示，HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）在难治性或不能耐受标准治疗的HER2阳性BTC中表现出良好疗效，确认ORR为36.4%，中位PFS为7.1个月，中位OS为5.1个月，但需关注特殊不良事件；Ⅱ期DESTINY-PanTumor 02研究旨在评估T-DXd在经治HER2阳性晚期实体瘤患者中的疗效。结果显示，BTC队列ORR为22%，中位PFS为4.6个月，IHC 3+人群更显著。

除单抗与ADC外，双特异性抗体泽尼达妥单抗是当前最受关注的新型HER2靶向药物。Ⅱ期HERIZON-BTC-01研究评估了泽尼达妥单抗二线及后线治疗晚期或转移性HER2阳性BTC的疗效与安全性。结果显示，泽尼达妥单抗单药治疗ORR率达41.3%（IHC 3+人群达51.6%），中位PFS为5.5个月（IHC 3+人群为7.2个月），中位OS达15.5个月（IHC 3+人群达18.1个月），且安全性良好。基于此，NMPA已正式批准全球首个HER2阳性胆道肿瘤双特异性抗体泽尼达妥单抗在中国上市，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC 3+）的不可切除局部晚期或转移性BTC患者。

图3. HER2阳性BTC靶向治疗研究结果总览

目前，抗HER2治疗的临床探索正逐步向一线治疗推进。Ⅲ期DESTINY-BTC01研究正在探索T-DXd±Rilvegostomig对比SOC一线治疗HER2阳性BTC的疗效；Ⅲ期HERIZON-BTC-02研究评估泽尼达妥单抗联合SOC对比SOC一线治疗HER2阳性BTC的疗效。若上述研究取得阳性结果，有望重塑HER2阳性BTC的一线治疗格局。

KRAS G12C

Ⅰb/Ⅱ期KRYSTAL-1研究纳入30例KRAS G12C突变的晚期消化道肿瘤患者，接受KRAS G12C抑制剂Adagrasib治疗后，其中8例胆管癌患者中4例达到部分缓解（PR），有效率为50%。

BRAF V600E

Ⅱ期ROAR研究探索了BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼在携带BRAF V600E突变的转移性胆管癌患者中的疗效及安全性。结果显示，研究者评估ORR为51%，中位PFS为9个月，中位OS为14个月。

RET

Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究评估了普拉替尼治疗RET融合实体瘤的疗效，在纳入的3例胆管癌患者中，2例达到PR，1例病情稳定（SD）。其中2例获得PR的患者生存期显著更长，1例患者的治疗持续时间超过20个月；另一项Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究评估了塞普替尼治疗携带RET融合突变实体瘤患者的疗效，研究共入组1例胆管癌患者，疗效评价为PR。

NTRK

对三项Ⅰ/Ⅱ期NTRK融合阳性晚期实体瘤研究（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究）的汇总分析结果显示，恩曲替尼在NTRK融合阳性实体瘤中诱导持久且具有临床意义的缓解，耐受性好；另外，来自3项正在进行的早期研究显示，拉罗替尼治疗NTRK融合突变的实体瘤患者也显示出良好的疗效。

NRG1

Ⅱ期eNRGy研究中NRG1基因融合阳性胆管癌队列评估了泽妥珠单抗在晚期经治胆管癌患者中的疗效，其ORR为36.8%，中位PFS为9.2个月，临床获益率为57.9%。FDA于2026年5月加速批准该药。

除此之外，B7-H3 ADC、EGFR×HER3双抗ADC等新兴靶点也在快速推进。全球首个获批的双抗ADC伦康依隆妥单抗的Ⅰ期研究纳入了44例经治BTC患者。结果显示，2.5mg/kg剂量组ORR达32.0%，中位PFS达4.3个月，安全性可控。目前，其Ⅲ期注册研究PANKU-BTC01正在开展中，有望为BTC后线治疗带来双抗ADC领域的新突破。此外，针对Claudin 18.2、MDM2、HRD、泛RAS等靶点的药物也在研发中，未来将为BTC患者提供更多的治疗选择。

挑战与未来展望：推动精准治疗向更深层次发展

尽管BTC精准靶向治疗已取得长足进步，但临床实践中仍面临诸多挑战。首先，获得性耐药仍是限制患者长期获益的核心问题，一代FGFR、IDH等抑制剂的耐药机制复杂，临床亟需更多有效的后线治疗手段；其次，分子检测的普及度与标准化程度仍有不足，部分基层地区尚未实现驱动基因的常规检测，导致患者错失精准治疗机会；此外，靶向治疗的最佳治疗时机、联合策略及序贯方案尚需进一步探索。

针对上述挑战，未来胆道肿瘤精准治疗的发展可从以下方向推进：第一，优化治疗策略布局，积极探索靶向与免疫、化疗的联合方案，推动靶向治疗向一线、围手术期拓展，进一步提升早期患者的治疗效果；第二，深化耐药机制研究，开发新一代靶向药物，建立耐药后的动态监测与治疗调整体系；第三，完善分子检测标准化体系，推动NGS等检测技术的普及，实现“必检基因”的常规化检测，精准筛选获益人群；第四，推进分子分型诊疗，逐步从解剖部位分型向分子簇分型过渡，基于不同分子亚型的生物学特征制定个体化治疗策略。

小结

总体而言，BTC的精准靶向治疗已从探索阶段步入临床常规应用阶段，FGFR2、IDH1、HER2等核心靶点均已形成相应治疗策略，相关靶向药物相继获批或纳入指南推荐，分子检测指导下的分层治疗格局日益清晰。同时，各类罕见靶点的治疗也不断取得突破性进展。未来，随着更多临床研究的推进与新药研发的持续突破，精准治疗将进一步改善BTC患者的生存预后与生活质量，推动BTC诊疗真正进入个体化精准医疗时代。

谢赣丰教授

陆军军医大学第一附属医院（西南医院）

肿瘤科主任助理

副主任医师、副教授、硕士研究生导师

重庆市中青年医学高端人才

中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会 副主任委员兼秘书长

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会 委员

重庆市外科学会肝胆胰临床研究专委会 主任委员

国际肝胆胰协会（IHPBA）中国分会转移性肝癌专委会 常务委员

北京癌防学会肝胆胰临床研究专委会 副主任委员

重庆市医学会肿瘤 MDT 分会 副主任委员

重庆市医学会肿瘤 MDT 分会肝胆胰肿瘤学组 组长

重庆市医学会肿瘤学分会 常委

重庆市医师协会肝癌专委会 委员

先后多次获国家自然基金及重庆市自然基金资助。以通讯作者或第一作者发表Nature Communications、Advanced Science、Biomaterials、Cellular and Molecular Life Science 等 SCI 论著 20 余篇。担任 JCO 中文版胆道肿瘤专刊副主编，《重庆医学》编委。Nature communications、CMLS 等审稿专家。