肝细胞癌（HCC）是全球重大健康负担，其中不可切除HCC（uHCC）占比较高且预后不良。uHCC的关键Ⅲ期临床研究通常排除具有预后不良因素的患者，包括肝功能较差（如Child-Pugh B/C）、体力状况不佳（ECOG PS>1）或伴有门静脉主干癌栓（Vp4）者。在临床实践中，这些预后不良患者占uHCC患者的比例高达65%。近年来，免疫联合治疗已成为uHCC一线标准治疗方案。HIMALAYA研究证实了双免疫检查点抑制剂STRIDE方案（单次曲麦利尤单抗联合间隔度伐利尤单抗维持给药）的一线治疗价值，但该研究同样仅纳入Child-Pugh A、ECOG PS 0~1且无Vp4的患者。由于这类预后不良患者在全球Ⅲ期研究中代表性不足，缺乏高级别循证医学证据，其临床治疗决策极具挑战性。

为解决这一未满足需求，Ⅲb期SIERRA研究（NCT05883644）评估了一线STRIDE方案在具有特定不良预后因素的uHCC患者中的疗效与安全性。此前已发表的SIERRA研究早期安全性数据表明STRIDE方案具有可管理的安全性特征。近日，SIERRA研究主要分析的安全性和疗效结果在线发表于肝病学顶级期刊Journal of Hepatology。研究结果显示，在这一需求高度未满足的人群中，STRIDE方案在总人群中6个月内3/4级可能与研究治疗相关的不良事件（PRAE）发生率为19.8%，客观缓解率（ORR）为14.4%，具有有利的风险-获益特征。作为首个前瞻性干预性研究，SIERRA研究为STRIDE方案在既往代表性不足、被其他Ⅲ期研究排除的预后不良uHCC患者中的安全性和疗效提供了数据。

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研究要点抢先看

总体而言，≤6个月内3/4级PRAE发生率为19.8%，Child-Pugh B7/B8队列、ECOG PS 2队列、Vp4队列分别为18.2%、19.1%和25.0%；

总体ORR为14.4%，Child-Pugh B7/B8队列、ECOG PS 2队列、Vp4队列分别为6.8%、21.3%、15.0%；

这些结果表明，在具有不良预后因素的uHCC患者中，特别是Child-Pugh评分B7/B8、ECOG PS 2或Vp4患者中，STRIDE一线治疗方案具有有利的风险-获益特征。

研究设计

SIERRA是一项单臂、多中心、Ⅲb期研究，纳入经组织学确认的uHCC成人患者，并符合以下任一条件：肝功能Child-Pugh分级为B7/B8（Child-Pugh B7/B8队列）、ECOG PS评分为2分（ECOG PS 2队列）、Vp4（Vp4队列）。所有患者接受STRIDE方案（曲麦利尤单抗300 mg联合度伐利尤单抗1500 mg单次给药，随后每4周1次度伐利尤单抗1500 mg）治疗，直至疾病进展、不可接受毒性或退出。

主要研究终点为STRIDE方案开始后≤6个月3/4级PRAE发生率和研究者依据RECIST 1.1评估的确认ORR。次要终点包括安全性、OS、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和治疗持续时间（DoT）。研究还报告了按DCR划分的OS和随时间变化的平均白蛋白-胆红素（ALBI）评分的事后探索性终点。

研究结果

研究共筛选184例患者，其中111例接受研究治疗：Child-Pugh B7/B8队列44例， ECOG PS 2队列47例，Vp4队列20例。患者中位年龄为70.0岁，86.5%为男性，40.5%来自亚洲（不包括日本），7.2%来自日本，52.3%来自世界其他地区。总人群中位随访时间为9.17个月，Child-Pugh B7/B8、ECOG PS 2队列和Vp4队列分别为5.27、14.95和4.90个月。

安全性：整体毒性可管理，Vp4队列安全性事件相对更突出

共同主要终点方面，≤6个月3/4级PRAE发生率在总人群中为19.8%，Child-Pugh B7/B8队列为18.2%，ECOG PS 2队列为19.1%，Vp4队列为25.0%。

其他安全性结局方面，任何AE在总人群中发生率为94.6%，Child-Pugh B7/B8、ECOG PS 2和Vp4队列分别为93.2%、93.6%、100%；任何严重AE在总人群中发生率为36.0%，上述三个队列分别为31.8%、31.9%和55.0%；导致停用任何研究治疗的AE在总人群中发生率为12.6%，三个队列分别为11.4%、10.6%和20.0%；结局为死亡的AE在总人群中发生率为11.7%，三个队列分别为9.1%、8.5%和25.0%。免疫介导AE在总人群中发生率为28.8%，其中14.4%的患者接受了高剂量类固醇治疗。PRAE发生率在总人群中为70.3%，最常见的PRAE（在安全性分析集中发生率≥5%）为瘙痒（22.5%）、甲状腺功能减退（11.7%）和腹泻（10.8%）。大多数PRAE发生在治疗开始后早期，3个月时报告19例事件，此后至12个月仅观察到额外4起事件，提示PRAE主要集中于治疗早期，后续新增事件较少。

疗效：整体确认ORR达14.4%，但不同风险人群显示疗效信号差异

共同主要终点方面，研究者评估的确认ORR在总人群中为14.4%，Child-Pugh B7/B8队列为6.8%，ECOG PS 2队列为21.3%，Vp4队列为15.0%（表1）。其中，在总人群中，分别有1.8%和12.6%患者达到CR和PR，45.9%患者为SD；中位DoR为9.6个月，24周DCR率为44.1%，中位PFS为3.8个月，中位OS为10.6个月，12个月OS率为45.5%，24个月OS率为35.3%。此外，在每次访视有可用评估的参与者中，各队列和总人群的平均ALBI评分随时间总体保持稳定，ECOG PS 2队列中可能存在从ALBI 2级改善至1级的趋势。

表1. 肿瘤缓解结果

研究结论

SIERRA安全性和疗效发现表明，在这一需求高度未满足的参与者人群中，STRIDE方案具有有利的风险-获益特征，值得在更长期随访中进一步研究，包括在未来数据截止时进行个体队列水平评估。

小结

SIERRA研究前瞻性评估了STRIDE方案在预后不良uHCC人群中的一线治疗安全性与疗效，重点聚焦Child-Pugh B7/B8、ECOG PS 2及Vp4这三类常被Ⅲ期研究排除的人群。本文报告该研究的主要分析结果，更新安全性数据并首次披露疗效数据。总体而言，STRIDE方案安全性可控，与此前发表的早期安全性数据一致，并显示出积极疗效信号。

在安全性方面，总人群≤6个月3/4级PRAE发生率为19.8%，与HIMALAYA研究主要分析中STRIDE组3/4级TRAE发生率（25.8%）一致；各类AE发生率与其他免疫联合方案相似或更低，提示STRIDE在该预后不良人群中具有可管理的安全性特征。但需注意，部分队列药物暴露时间较短（如Child-Pugh B7/B8队列、Vp4队列），可能限制了可测量毒性的时间，故与HIMALAYA的跨研究比较应谨慎解读。在疗效方面，总人群确认ORR为14.4%，ECOG PS 2和Vp4队列分别为21.3%和15.0%。其中，ECOG PS 2和Vp4队列的ORR与HIMALAYA研究STRIDE组（20.1%）和IMbrave150研究Vp4人群（23%）一致，Child-Pugh B7/B8队列的ORR与真实世界研究中该人群报告的范围相似。24周DCR率达44.1%，提示疾病稳定亦是该人群临床获益的重要组成。中位随访9.17个月，OS数据尚不成熟，总人群中位OS为10.6个月，12个月和24个月OS率分别为45.5%和35.3%，表明部分患者可能获得持久获益，但无对照组限制了明确结论。研究局限性包括单臂开放标签设计、队列样本量中等、Vp4队列入组较少，以及为控制安全性而设置的选择标准可能引入偏倚；Child-Pugh B9/C及ECOG PS 3患者仍被排除等。此外，中位随访短于HIMALAYA，Vp3与Vp4的鉴别困难也可能影响结果。

综上，STRIDE方案在高度未满足需求的不良预后uHCC人群中显示出有利的风险-获益特征，值得在更长期随访及个体队列水平中进一步验证。

参考文献Chan SL, et al. First-line durvalumab and tremelimumab in poor-prognosis unresectable hepatocellular carcinoma: Phase IIIb single-arm SIERRA study. J Hepatol. 2026 Oct 6:S0168-8278(26)02919-3.

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