近期，由东南大学附属中大医院滕皋军院士牵头的CHANCE2504研究在线发表于Clinical and Molecular Hepatology杂志。这项全国多中心、基于目标试验模拟框架的回顾性队列研究，旨在评估免疫检查点抑制剂（ICIs）联合分子靶向药物（MTA），联合或不联合HAIC，一线治疗HCC-PVTT的有效性与安全性，为该难治人群的治疗选择提供真实世界循证依据。研究结果显示，与ICIs-MTA方案相比，HAIC-ICIs-MTA联合治疗可显著改善HCC-PVTT患者生存期，且安全性可接受，为该类患者提供了一种有前景的治疗策略。本文将对该研究进行详细解读。
研究设计
本研究为全国性、回顾性队列研究，采用目标试验模拟框架和克隆-删失-加权（CCW）方法，在国内36家中心开展，旨在对比接受HAIC治疗与未接受HAIC治疗患者的临床结局，疗效比较的时间跨度设定为8周。研究于2018年6月~2024年12月纳入HCC-PVTT患者，分为两组：HAIC联合ICIs及MTA治疗组（HAIC-ICIs-MTA组）、ICIs联合MTA治疗组（ICIs-MTA组）。研究主要终点为总生存期（OS）；次要终点包含无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）及安全性。
纳入标准如下：(1)经组织学或临床确诊HCC；(2)年龄≥18岁；(3)合并PVTT；(4)依据RECIST v1.1标准，至少存在1个可测量肝内病灶；(5)Child-Pugh评分≤7；(6)美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分＜2。
研究结果
本研究共纳入1649例HCC患者，其中HAIC-ICIs-MTA组614例，ICIs-MTA组1035例。HAIC-ICIs-MTA组中位年龄55岁（四分位间距：48~61岁），男性538例（87.6%）；ICIs-MTA组中位年龄56岁（四分位间距：49~64岁），男性898例（86.8%）。
与ICIs-MTA组对比，HAIC-ICIs-MTA组OS及PFS显著更长，ORR显著更高
OS：至数据截止时，中位随访时间为21.7个月（95%CI：20.3~23.1）。ICIs-MTA组共511例（49.4%）患者死亡，HAIC-ICIs-MTA组共263例（42.8%）患者死亡。经CCW加权校正后，HAIC-ICIs-MTA组中位OS为23.4个月（95%CI：21.5~29.3），ICIs-MTA组为16.5个月（95%CI：15.7~18.3）（图1）。OS的均方根生存期（RMST）差异为7.4个月（95%CI：3.5~11.7；P＜0.001），校正后HR=0.62（95%CI：0.52~0.71）。
图1. 根据mRECIST标准评估的OS的Kaplan-Meier曲线
PFS：依据RECIST v1.1标准评估，HAIC-ICIs-MTA组中位PFS为8.7个月（95%CI：7.9~10.0），ICIs-MTA组为6.2个月（95%CI：5.8~6.7）。两组PFS的RMST差异为2.6个月（95%CI：0.9~4.5，P=0.002），校正后HR=0.76（95%CI：0.67~0.83）（图2）。
图2. 根据RECIST v1.1标准评估的PFS的Kaplan-Meier曲线
ORR：HAIC-ICIs-MTA组的ORR为38.9%（95%CI：35.1~42.9%），而ICIs-MTA组为22.7%（95%CI：20.2~25.4%）（P<0.001）。
安全性
HAIC-ICIs-MTA组581例（94.6%）、ICIs-MTA组866例（83.7%）患者发生任意级别治疗相关不良事件（TRAE）；HAIC-ICIs-MTA组243例（39.6%）、ICIs-MTA组335例（32.4%）患者发生≥3级TRAE（P＜0.001）。HAIC-ICIs-MTA组与ICIs-MTA组分别有1例（0.2%）、2例（0.2%）报告5级TRAE。HAIC-ICIs-MTA组≥3级TRAE（腹痛、AST/ALT升高、血小板减少、白细胞计数降低）发生率显著高于ICIs-MTA组（所有P＜0.001）（表1）。
表1. 不良反应
研究结论
本项基于目标试验模拟框架的全国性回顾性队列研究提供真实世界证据：对于HCC-PVTT患者，相较于ICIs-MTA方案，HAIC-ICIs-MTA联合治疗可改善患者生存结局，且安全性可接受。上述结果提示，该方案有望为此类难治人群提供具有前景的治疗策略。但受回顾性研究固有局限性影响，仍有待多中心前瞻性随机对照试验进一步验证；同时筛选可预测该方案疗效的生物标志物亦十分关键。
讨论
既往多项Ⅱ期临床试验已证实HAIC-ICIs-MTA方案具备良好疗效（表2）。本项大样本真实世界研究进一步拓展了上述研究发现，提供对比证据，支持HAIC-ICIs-MTA方案可改善HCC-PVTT患者的生存期。TRIPLET试验评估HAIC联合阿帕替尼+卡瑞利珠单抗用于晚期HCC的疗效，该研究纳入的患者中71.8%合并PVTT，其中位PFS达10.4个月，ORR高达77.1%。与之相似，DoHAICS研究显示，HAIC联合多纳非尼+信迪利单抗用于中晚期HCC可获得可观疗效，中位PFS为15.3个月，ORR为58.3%，该研究中38.9%患者合并PVTT。尽管本研究人群肿瘤负荷更高（66.3%患者SIX-T12评分＞12）、全部合并PVTT，且21%患者存在肝外转移，HAIC-ICIs-MTA组仍展现显著疗效，中位OS达23.4个月，中位PFS达9.0个月，ORR达49.2%，与既往临床试验结果相近。该获益一定程度上可归因于HAIC能够实现有效的局部区域肿瘤控制。上述Ⅱ期试验受随访不成熟、缺乏对照组的限制，尚未证实HAIC-ICIs-MTA策略可改善OS；而本项目标试验模拟研究证实，HAIC-ICIs-MTA联合治疗可显著提升合并PVTT的HCC患者OS，补充了真实世界证据。
表2. 已发表的评估一线ICI-MTA（±HAIC）治疗晚期HCC的试验总结
HAIC-ICIs-MTA联合疗法可对肿瘤微环境产生有益调控，有望将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”，恢复机体免疫监视功能，增强ICIs抗肿瘤效应。同时，HAIC治疗期间联用ICIs-MTA有助于维持或提升肿瘤应答率，并降低化疗药物的给药剂量或频率。
本研究结果显示，对比单纯ICIs-MTA方案，HAIC-ICIs-MTA联合方案的3~4级TRAE发生率更高（39.6% vs. 32.4%，P＜0.001）。本研究观察到的≥3级TRAE类型及发生率与既往研究报道基本一致。≥3级TRAE以血清AST/ALT升高、腹痛、血小板减少、白细胞下降为主；该类不良反应主要由HAIC所含化疗药物所致，经对症处理或下一HAIC周期前剂量调整后多可恢复。此外，两组患者的药物临时中断、剂量调整及停药率相近。因此，HAIC-ICIs-MTA联合方案整体可控，耐受性良好。
参考文献：Lin LW, et al. Immunotherapy and targeted therapy plus hepatic arterial infusion chemotherapy for HCC with portal vein tumor thrombosis (CHANCE2504): a nationwide target trial emulation study. Clin Mol Hepatol. 2026 Oct 7.
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