随着年龄的增长，越来越多的突变会使我们的DNA发生改变。大多数情况下，这并不会引起疾病，但有时，开关翻转，突变细胞会发展为癌。在发生翻转之前，我们会发现这个开关并及时预防和治疗癌症吗？

 

弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员正在牵头开展工作，研究食管癌前病变——巴雷特食管（或BE），以回答上述问题。日前，研究小组在Nature Communications上发表研究结果，揭示早在食管癌发生前数年，就可以在BE细胞中发现预示食道癌的DNA变化。典型的变化包括大片区域的DNA重排，以及肿瘤抑制基因TP53两个拷贝的损坏。

 

“大多数进展为食管癌的患者都有两个可能使正常基因功能失活的变化。”“与没有进展为癌症的患者相比，TP53改变的细胞已经扩散到食管更大的区域，并且持续的时间更长。”该项目的共同负责人、格雷迪实验室的资深科学家Thomas Paulson指出。

 

尽管研究团队的最终目标是改善食管癌的诊断和筛查，但Paulson强调，这一研究将进展为食管癌的患者与具有稳定、良性BE的患者的突变和DNA改变进行了比较。虽然结果是显著的，且是基于对400多例组织样本的分析，但是，研究的患者例数只有80例，在研究结果可能用于临床以预测其他BE患者是否发展为癌症之前，这一研究结果仍需要在其他患者组中进行验证。

 

让我们回到癌症早期阶段之时

 

在长期胃酸反流的患者中，巴雷特食管是作为食管黏膜的一种新的类型而出现的。其能更好地抵抗因反流造成的黏膜损害。尽管巴雷特食管经常伴随DNA突变，但多数人的BE保持良性和稳定，因此不需要治疗。但约5%的有BE的患者会发展为食管腺癌。食管癌相对罕见，极具侵袭性，仅20%的患者在确诊后存活5年。

 

一旦进展为晚期食管腺癌，治疗选择相对有限。“如果在很小的时候就发现肿瘤，即使是显著镜下，治疗选择就会更好。”Paulson指出。

 

然而，95%有BE的患者永不会患癌，对于这一人群来说，有创筛查和预防性检测有害无益。

 

为解决这一问题，Hutch研究人员在19世纪80年代建立了巴雷特食管研究，研究BE是如何进展的，以及发现标志着处于进展为癌的高危或低危患者的遗传特征。对患者进行危险分层，将有助于医生对患者进行适当的筛查和干预。

 

研究团队对患者已经进行了多年的研究，在癌症发生之前找到线索，有很长的路要走。

 

以前对BE和食管癌的遗传学研究更多集中在特定基因的变化上，而现在技术的进步使科学家们能够了解基因外的DNA变化。为了解更多信息，BE研究团队进行了一项涵盖427个组织样本对一个细胞的所有DNA（称为基因组）的测序研究。

 

本研究突出了食管癌的变化

 

研究小组观察了只改变DNA几个字母的微小的变化，以及增加、移除或移动DNA大片区域的大的变化。他们发现，所有BE都伴随着大量的突变，无论患者是否患上癌症。

 

关键的结果之一就是在不会进展为癌的患者中有多少基因发生了改变，人们认为这些基因是癌症驱动基因。

 

研究人员在进行分析时，一个癌症相关基因——TP53脱颖而出。该基因编码调节很多重要细胞过程的蛋白，包括识别受损DNA、修复和细胞生长。TP53是所有癌症中最常见的突变基因之一，但研究小组发现，一些没有进展为癌症的BE患者也有TP53突变。

 

对BE DNA的深入研究表明，任何TP53的改变都会导致癌症的想法过于简单。人类每个基因都有两个拷贝（分别来自父母双方）。一个人可以在一个拷贝中发生突变，也可以在两个拷贝中都发生突变。

 

大多数进展者在TP53中两个拷贝都发生了突变，两个拷贝突变表明一个人由BE进展为癌的风险非常高，尽管一个拷贝突变者偶尔也会进展为癌。与未进展患者的一个拷贝突变的局部病变相比，进展到癌症的患者在更大的组织区域也有TP53突变。

 

如果一个人的细胞中TP53两个拷贝都被破坏了，那么就很难修复受损的DNA，这会导致DNA大片段的复制、删除或重组。事实上，研究小组发现，与那些从未发展为食管癌的患者相比，发展为食管癌的患者体内的BE细胞更有可能包含这些大而复杂的变化。

 

展望未来

 

尽管基于当前的这一研究发现并不足以改变人们对患者的诊断策略，但这项工作的重要见解在于，想要开发一个生物标志物检测方法，那么研究人员就应该记住，类似于单一的TP53突变并不太可能帮助孤立的高危或低危患者。

 

在资深作者 Xiaohong Li博士的带领下，团队正在努力将这些发现与其他数据（包括不同类型的基因分析）整合，以开发一种可以优化筛查时间并预测哪些BE患者处于患癌风险的算法。

 

Galipeau指出，对于BE患者，美好的未来不仅取决于基因分析，还取决于使活检更容易甚至不需要进行活检的新技术。研究团队正在探索开发一种基于BE细胞释放到血液中的DNA的筛查检测方法的可能性，这种检测方法具有更小的侵入性，利用抽血而不是通过喉部进行检查就可以评估患者的状态。

 

研究团队希望他们的发现能够为其他癌症研究人员提供思路。他们认为，他们发现的基因变化可能揭示了细胞如何进化来应对压力条件（以及这些应对机制如何产生反效果），并认为其超越了食管特异性癌症机制。

 

也就是说，这项研究强调，当突变发生时，突变通常发生在特定的组织环境中，而不是癌症本身。

 

小贴士

 

四步降低食管癌风险

 

戒烟：如果你现在吸烟，那么就和健康保健专家聊聊你的戒烟策略；如果不吸烟，那就不要开始。

 

限量饮酒，或者不饮酒：如果你选择饮酒，那就限量。对于健康成年人，男性一天不要超过2杯，女性一天不要超过一杯。

 

多吃水果和蔬菜：在你的膳食中增加各种颜色的水果和蔬菜。

 

保持健康的体重：如果超重或肥胖，请和你的健康保健专家聊聊减重策略。以每周缓慢并稳定减重1~2磅为目标。

 

参考文献：Somatic whole genome dynamics of precancer in Barrett's esophagus reveals features associated with disease progression, Nature Communications (2022).