编者按：2022年4月8~13日，2022年美国癌症研究协会（AACR）年会以线上线下相结合的形式召开。本次会议的主题为“解码癌症复杂性，整合科学，改变患者结局”。在AACR 2022年会上的一项研究（摘要号519 ）探索了不同KRAS突变类型对结直肠癌肝转移患者临床特征的影响。山东第一医科大学第三附属医院的徐忠法教授对该研究进行了点评。
研究概况
519 / 17 - Clinical impact ofKRASG12, G13, Q61, K117 and A146 mutations in patients with colorectal liver metastases
519 / 17 - KRASG12、G13、Q61、K117 和 A146 突变对结直肠癌肝转移患者临床特征的影响
背景
KRAS突变在不同肿瘤类型中的分布并不均匀。KRAS A146 突变主要见于结直肠癌 (CRC) 患者。该研究主要评估了携带不同体细胞KRAS G12、G13、Q61、K117 或 A146 突变的转移性CRC患者在肿瘤负荷和总生存期等临床特征方面的差异性。
方法
多中心前瞻性临床试验CAIRO5共入组 419 例初始不可切除的肝局限性转移CRC患者，研究者对其肿瘤组织的KRAS突变状态进行了评估。对于携带 KRAS 突变并接受贝伐珠单抗联合双药或三药化疗的患者亚组（N = 156），评估他们的临床预后，并将治疗前肿瘤负荷量化为液体活检循环肿瘤 DNA（ctDNA）、突变等位基因分数（MAF ) 和 CT 影像学上的总肿瘤体积 (TTV)，比较了携带不同KRAS突变类型患者的MAF、TTV 和总生存期。
结果
156例KRAS突变肿瘤患者中，大多数携带KRAS G12突变（N=112, 71.8%），其次是G13（N=15, 9.6%）、A146（N=12, 7.7%）突变, Q61 (N=9, 5.8%) 和 K117 (N=5, 3.2%)。携带KRAS A146突变的患者与携带KRAS G12突变的患者相比，血浆ctDNA的水平更高，中位MAF分别为48%和19%。从影像学TTV 来看，携带KRAS A146突变的患者肿瘤负荷较高[中位TTV 672 cm3 (A146) vs 74 cm3 (G12)，p=0.036]。此外，与KRAS G12突变的患者相比，KRAS A146突变携带者的总生存期较差（中位数 10.7个月vs 26.4个月；HR=2.5；p=0.003），多变量Cox回归分析显示KRAS突变是影响患者总生存率的唯一独立预后因素。
结论
本研究表明，在mCRC患者中，A146是第三大常见的KRAS突变类型，携带KRAS A146突变的mCRC患者是一种肿瘤负荷高且临床预后差的特殊分子亚型。该研究强调了在CRC的常规临床诊疗中检测所有KRAS突变类型的重要性，提示这将为mCRC患者带来潜在的个体化治疗机会。
名家点评
结直肠癌(CRC)是一种细胞和分子水平上的异质性疾病。Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)是CRC中一种常见的突变癌基因，约40%的CRC病例发生突变;其突变导致KRAS蛋白的结构性激活，KRAS蛋白作为一个分子开关持续刺激下游信号通路，包括细胞增殖和存活，从而导致肿瘤发生。CRC中KRAS突变的患者预后不佳。目前，KRAS突变检测是治疗转移性病例前的常规临床实践，而开发的检测KRAS突变的方法具有良好的敏感性和准确性。由于KRAS突变的存在，这组CRC患者需要更精确的治疗。
KRAS突变变异在不同肿瘤类型中的分布并不一致。KRAS A146突变主要见于结直肠癌患者。本研究评估了转移性大肠癌（mCRC）患者的临床特征，如肿瘤负荷和总体生存率，这些患者携带不同的KRAS G12、G13、Q61、K117或A146突变。结果显示：在mCRC KRAS突变患者中，A146突变居第三位，该突变携带者的总体生存率较低，多变量Cox回归分析显示KRAS突变是影响总体生存率的唯一独立预后因素。该研究提示我们，KRAS A46突变对晚期转移性大肠癌患者的预后判断、治疗方案选择、和后续治疗靶点选择具有重要的指导意义，期待后续有更多研究数据的公布。
专家简介
徐忠法
二级教授 研究员 主任医师
山东第一医科大学第三附属医院党委书记 ，胃肠外科首席专家
山东第一医科大学胃肠病研究所所长,临床中心主任
中国抗癌协会理事，大肠癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会委员，早诊早治学组组长
中国医师协会结直肠肿瘤委员会常委，早诊早治专委会主任委员
中国研究型医院协会肿瘤外科委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，结直肠专家委员会常委
山东省抗癌协会常务理事，胃癌分会、胃肠肿瘤外科分会主任委员
山东省医学会理事， 胃肠肿瘤多学科联合委员会主任委员
山东医师协会胃肠分会、结直肠分会副主任委员
《中华胃肠外科杂志》、《腹腔镜外科杂志》、《国际肿瘤学杂志》
《临床实用外科杂志》等专业杂志编委。