肿瘤瞭望消化时讯

肝移植治疗不可切除CRLM——首个前瞻性试点研究的长期随访结果

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编者按：手术切除结直肠癌肝转移（CRLM）是目前唯一具有治愈潜力的标准治疗方法，5年总生存率（OS）约为40%（16%～74%）。但是，只有约20%的CRLM患者可以接受肝切除术[1]。大多数CRLM患者，只能进行姑息性治疗，5年OS约为10%[2, 3]。自2006年以来，挪威的研究者一直在探索肝移植（LT）作为不可切除CRLM（nrCRLM）患者的可能治疗选择[4]。2006年至2012年，23例患者接受了肝移植。中位随访58个月（6～168）。LT后实际5年和10年OS分别为43.5%和26.1%。与药物治疗相比，接受LT治疗的nrCRLM患者的OS更长，并与可切除的CRLM患者的OS相似。这表明LT可以为nrCRLM患者带来长期生存，甚至可能治愈。

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2005年，挪威启动了关于nrCRLM的首个前瞻性试点研究，旨在确定LT是否可以为nrCRLM患者带来长期生存。主要纳入标准：1）nrCRLM；2）原发肿瘤切除；3）6周期化疗。2013年，研究者发现与nrCRLM患者OS显著相关的因素包括CEA＞80μg/L、化疗时出现疾病进展、最大病灶＞5.5 cm、原发肿瘤切除到LT间隔时间＜2年。这四个因素各取一分，这些因素的总和构成了Oslo评分[4]。


结果


2006年至2012年，23例患者接受了LT。肝脏病灶数最少的3例患者（4、5、7个病灶）LT前均接受过肝切除术。到2022年2月，中位随访时间为58个月（6～168个月）。4例患者仍存活，且为无疾病状态（NED），均接受过肺切除术，随访时间均超过10年（133～168个月）。所有纳入研究的23例患者均出现过转移性复发，中位无病生存期（DFS）为10个月（2～46个月）。LT后实际5年和10年OS分别为43.5%和26.1%（图1）。


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图1. nrCRLM患者LT后的DFS和OS分析


2013年，研究者发现Oslo评分与OS显著相关[4]。本研究重新检验了Oslo评分中包含的4个因素，在单因素分析中发现3个因素与生存显著相关，肿瘤最大直径＞5.5cm（P=0.003）、CEA＞80μg/L（P=0.008）、LT时出现疾病进展（P=0.045），然而原发灶手术到LT的时间间隔＜2年与OS不再显著相关（P=0.227）（图2A）。

Oslo评分为0或1分的患者的5年和10年实际OS分别为75%和50% （n=8）；Oslo评分为2分的患者的5年和10年实际OS分别为50%和33% （n=6）；所有Oslo评分为3或4的患者在移植后86个月均死亡（n=9），中位生存期为26个月（图2B）。4例原发肿瘤位于右半结肠的患者，无一例存活5年，中位OS为29个月；原发肿瘤位于左半结肠的患者的5年和10年OS分别为52.6%和31.6%。


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图2. LT患者的OS单因素分析（A）与LT患者OS和Oslo评分分析


讨论


这是第一个关于LT治疗nrCRLM患者的前瞻性试点研究的10年随访结果报道，患者实际5年和10年OS分别为43.5%和26.1%。对于Oslo评分为0～1的患者（n=8），实际5年和10年OS分别为75% 和50%。这些结果与SECA 2研究(Oslo评分0～1分)的预期结果一致，在应用更严格的选择标准后，预期5年OS为83%[5]。
本研究表明，LT可以为选定的nrCRLM患者提供长期生存和可能的治愈。一项研究对CRLM肝切除术后治愈定义为至少10年OS或从最后一次复发切除起至少3年的DFS[6]。将这些标准应用于本研究时，存活的4例患者都属于治愈。LT后约8～10年观察到OS曲线的平台期，这支持LT治疗CRLM的潜力[7]。
本研究中所有患者均出现过复发，中位DFS为10个月。然而，23例患者中有4例患者仍存活，并且为NED；肺是最常见的复发部位，但肺部病灶生长缓慢，且多数可以手术治疗。有研究表明，LT后肺上转移灶缓慢的生长模式与未LT队列相似[8]。在一项关于结直肠癌肺转移患者的回顾性研究中，＞40%的患者在肝移植时已经出现肺部的临床表现，但对生存没有负面影响[9]。综上所述，本研究表明，LT治疗nrCRLM复发后的生存期很长，肺部复发并不一定妨碍长期生存。
尽管与姑息性化疗相比，LT可以为每例患者带来生存获益[10]，但是，由于供肝的稀缺，一些在SECA 1研究中接受LT的患者将不符合当前临床工作的LT适应症。有研究表明，除了Oslo评分外，使用PET-CT评估的代谢肿瘤体积(MTV)和Fong的CRS评分可以用于选择CRLM患者进行LT[11]。从目前的研究数据来看，CRS评分为5分的患者似乎可以合理地避免移植，并将CRS评分为1分作为一个有利的预后因素，然而，应该注意的是，CRS评分为1分通常代表可切除。
此外，在本研究中，没有原发肿瘤位于右半结肠的患者存活5年，其中位OS为29个月；Oslo评分3或4分的中位OS为26个月，因此此类患者可能会被排除接受LT。Oslo评分为2分的患者的实际5、10年OS分别为50%、33%。无肝外转移、PET CT上MTV低、Oslo评分0～2分、原发肿瘤位于左半结肠的组合将是一个有吸引力的选择策略，5年OS有可能达到75%[5, 11]。

总之，LT可以为nrCRLM患者带来长期生存，甚至可能治愈。与药物治疗相比，接受LT治疗的nrCRLM患者的OS更长，并与可切除的CRLM患者的OS相似。


参考文献

[1] KOPETZ S, CHANG G J, OVERMAN M J, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(22): 3677-83.

[2] VAN CUTSEM E, RIVERA F, BERRY S, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2009, 20(11): 1842-7.

[3] MASI G, VASILE E, LOUPAKIS F, et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis [J]. J Natl Cancer Inst, 2011, 103(1): 21-30.

[4] HAGNESS M, FOSS A, LINE P D, et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer [J]. Ann Surg, 2013, 257(5): 800-6.

[5] DUELAND S, SYVERSVEEN T, SOLHEIM J M, et al. Survival Following Liver Transplantation for Patients With Nonresectable Liver-only Colorectal Metastases [J]. Ann Surg, 2020, 271(2): 212-8.

[6] CREASY J M, SADOT E, KOERKAMP B G, et al. Actual 10-year survival after hepatic resection of colorectal liver metastases: what factors preclude cure? [J]. Surgery, 2018, 163(6): 1238-44.

[7] TOMLINSON J S, JARNAGIN W R, DEMATTEO R P, et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(29): 4575-80.

[8] GRUT H, SOLBERG S, SEIERSTAD T, et al. Growth rates of pulmonary metastases after liver transplantation for unresectable colorectal liver metastases [J]. Br J Surg, 2018, 105(3): 295-301.

[9] HAGNESS M, FOSS A, EGGE T S, et al. Patterns of recurrence after liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer [J]. Ann Surg Oncol, 2014, 21(4): 1323-9.

[10] DUELAND S, HAGNESS M, LINE P D, et al. Is Liver Transplantation an Option in Colorectal Cancer Patients with Nonresectable Liver Metastases and Progression on All Lines of Standard Chemotherapy? [J]. Ann Surg Oncol, 2015, 22(7): 2195-200.

[11] DUELAND S, GRUT H, SYVERSVEEN T, et al. Selection criteria related to long-term survival following liver transplantation for colorectal liver metastasis [J]. Am J Transplant, 2020, 20(2): 530-7.

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