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编者按：KRAS G12C突变发生于约3~4%的转移性结直肠癌中，且与预后不良相关。KRAS G12C抑制剂单药治疗疗效有限，临床仍缺少理想的单药治疗选择，如何通过联合策略提升抗肿瘤活性、克服靶向治疗耐药，是该领域亟待破解的现实难题。临床前研究提示，高选择性口服黏着斑激酶（FAK）抑制剂Ifebemtinib与KRAS G12C抑制剂具备明确协同抗肿瘤效应。基于充分的机制与临床前证据，浙江省肿瘤医院程向东、宋正波教授团队牵头开展了一项多中心Ⅰb/Ⅱ期研究，探索Ifebemtinib联合Garsorasib用于KRAS G12C突变实体瘤的价值。2026年8月24日，该研究结直肠癌队列结果正式发表于国际医学顶级期刊Lancet Oncology，本文将对该研究进行解读。

研究设计

本研究为多中心、Ⅰb/Ⅱ期研究，由Ⅰb期剂量探索阶段与Ⅱ期多瘤种扩展队列共同构成。Ⅰb期采用3+3试验设计，旨在评估Ifebemtinib联合Garsorasib用于KRAS G12C突变实体瘤的安全性与耐受性，并确立Ⅱ期推荐给药剂量。研究过程中未观察到剂量限制性毒性，由此确定Ⅱ期推荐剂量为Ifebemtinib 100 mg口服每日1次，Garsorasib 600 mg口服每日2次。本文报道Ⅱ期扩展队列中，既往经治KRAS G12C突变转移性结直肠癌受试者的研究数据。本研究入组受试者年龄≥18周岁，经组织学确诊局部晚期或转移性结直肠癌，伴KRAS G12C突变；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分；既往接受含伊立替康或奥沙利铂的联合化疗后发生疾病进展。

Ⅱ期研究设置两部分：其一为单臂队列，旨在评估Ifebemtinib联合Garsorasib的疗效和安全性；其二为开放标签随机对照研究，受试者按1:1比例随机分入Ifebemtinib+Garsorasib联合治疗组或Garsorasib单药治疗组。Ⅱ期研究的主要疗效终点为研究者依据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包含疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）及安全性指标。

研究结果

2023年4月7日~2024年12月13日，共有51例患者入组Ⅱ期临床试验（其中单臂队列15例，随机对照队列36例）。单臂队列中，患者的中位年龄为53岁（IQR：39~63岁），女性9例（60%），男性6例（40%），均为亚裔。随机队列中，联合治疗组患者的中位年龄为51岁（IQR：42~59岁），单药治疗组为63岁（IQR：54~66岁），其中女性24例（67%），男性12例（33%），均为亚裔。

单臂组ORR达46.7%，7例患者达到部分缓解，因此转入随机对照研究

单臂队列数据截止至2025年6月30日，中位随访时间23.8个月（IQR：19.5~25.0）；7例（47%）患者获得部分缓解，6例（40%）疾病稳定，1例（7%）疾病进展。疗效可评估人群的确认ORR为50.0%（95%CI：23.0~77.0）（图1A），安全性分析集的确认ORR为46.7%（95%CI：21.3~73.4）。中位DOR为5.4个月（95%CI：3.3~NE），中位PFS为6.9个月（95%CI：2.8~12.0；图1B），中位OS为14.3个月（95%CI：4.7~NE；表1，图1C）。共14例患者终止治疗，其中10例（71%）终止原因为疾病进展。基于该队列观察到的ORR，研究顺利推进至随机对照部分。

表1. 研究者评估的疗效

图1.（A）单臂研究中靶病灶相对基线的变化；（B）单臂研究的PFS Kaplan-Meier生存曲线；（C）单臂研究的OS Kaplan-Meier生存曲线

联合治疗组ORR达38.9%，中位PFS达7.7个月

Ifebemtinib联合Garsorasib对比Garsorasib单药组的ORR为38.9% vs. 16.7%，组间缓解率差值为22.2%（P=0.068；图2A）；中位DOR为15.4个月 vs. NE；中位PFS为7.7个月 vs. 4.0个月（P=0.029；图2B）；中位OS为NE vs. 7.5个月（P=0.032；图2C）。

图2.（A）随机对照研究中靶病灶相对基线的变化；（B）随机对照研究的PFS Kaplan-Meier生存曲线；（C）随机对照研究的OS Kaplan-Meier生存曲线

Ifebemtinib联合Garsorasib耐受性良好

单臂队列中，15例受试者内有4例（27%）出现3级治疗相关不良事件（TRAE）；随机队列中，联合治疗组18例受试者中6例（33%）发生3级TRAE，Garsorasib单药组发生率为18例受试者中5例（28%）发生3级TRAE。联合治疗组中，发生例数≥2例的3级TRAE包括腹泻（6例，18%）、蛋白尿（2例，6%）及肠梗阻（2例，6%）；Garsorasib单药组中，发生例数≥2例的3级TRAE为丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高（各2例，11%）。联合治疗组共计10例（30%）受试者发生严重不良事件，单药组为4例（22%）。全部队列均未观察到4级TRAE及治疗相关死亡。

研究结论

本研究初步证实，Ifebemtinib联合Garsorasib这一双口服、去化疗方案，为既往经治KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者提供了初步循证证据，该方案整体安全可控。上述结果支持继续探索FAK抑制剂用于增强KRAS靶向治疗的治疗策略，也为该人群开展确证性关键临床试验提供依据。

参考文献：Song Z, et al. Ifebemtinib plus garsorasib in previously treated metastatic colorectal cancer with KRASG12C mutation: a multicentre, randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2026 Sep;27(9):1133-1145.