编者按

结直肠癌腹膜转移是临床最棘手的转移模式之一，对于经过严格筛选的单纯腹膜转移患者，肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（CRS-HIPEC）是目前实现无瘤状态（NED）和长期生存的最佳综合治疗手段。既往基于回顾性数据，ASCO指南推荐可切除结直肠癌单纯腹膜转移患者接受围手术期全身治疗以期进一步改善预后，但该策略缺乏高级别前瞻性随机对照证据，且是否能够真正转化为总生存获益始终存在争议。近日，国际期刊THE LANCET Oncology正式发表CAIRO6 Ⅲ期研究结果，通过大样本多中心随机对照数据，首次系统解答了围手术期全身治疗联合CRS-HIPEC在可切除结直肠癌单纯腹膜转移人群中的真实价值，并明确了个体化获益人群，为临床精准治疗提供了高级别循证依据。



研究背景

腹膜是结直肠癌仅次于肝脏的第二常见转移部位。在CRS-HIPEC的基础上辅以围手术期全身治疗，可进一步改善可切除结直肠癌单纯腹膜转移患者的预后。但围手术期全身治疗与CRS-HIPEC同步应用会增加治疗负担，不仅可能导致术后并发症发生率升高，还可能限制复发后的治疗选择。

尽管ASCO指南推荐对可切除结直肠癌单纯腹膜转移应用围手术期全身治疗，但相关证据仅来自回顾性队列研究，缺乏高级别前瞻性证据，全球不同国家、中心的临床应用模式差异显著。为填补这一证据空白，研究者开展CAIRO6 Ⅱ/Ⅲ期随机对照研究；其中Ⅱ期数据已证实，围手术期全身治疗联合CRS-HIPEC具备良好可行性与安全性。本文报道该研究Ⅲ期关键终点数据，核心研究目的为对比两种治疗方案的患者总生存期（OS）。

研究设计

本研究为一项开放标签、随机Ⅲ期临床试验，在荷兰全部9家及比利时1家三级医疗中心共同开展。入组标准：年龄≥18岁；WHO体力状态0或1分；病理确诊可切除结直肠腺癌腹膜转移；既往未接受全身治疗时长≥6个月。受试者按1:1比例随机分为两组：围手术期全身治疗联合CRS-HIPEC组（联合组）、单纯CRS-HIPEC组（单纯手术组）。分层变量包括既往全身治疗史、腹膜转移为同步/异时、腹膜癌指数（PCI）0~10分或11~20分、HIPEC用药方案（丝裂霉素C方案/奥沙利铂方案）。研究主要终点为OS。

由研究者自行选择围手术期全身治疗方案，可选方案如下：

①CAPOX方案：新辅助及辅助阶段各4个周期（每3周为1周期）。给药方案：奥沙利铂130 mg/m²静脉滴注，随后予卡培他滨1000 mg/m²口服，每日2次，第1~14天。

②FOLFOX方案：新辅助及辅助阶段各6个周期（每2周为1周期）。给药方案：奥沙利铂85 mg/m²联合亚叶酸钙400 mg/m²静脉滴注，随后静脉推注5-氟尿嘧啶400 mg/m²，并持续静脉输注5-氟尿嘧啶2400 mg/m²，维持48小时。

③FOLFIRI序贯辅助方案：新辅助阶段予以6个周期（每2周为1周期）FOLFIRI方案（伊立替康180 mg/m²联合亚叶酸钙400 mg/m²静脉滴注，随后5-氟尿嘧啶给药同FOLFOX方案）；辅助阶段任选其一：4个周期卡培他滨单药（每3周为1周期，给药剂量同CAPOX方案），或6个周期5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙（每2周为1周期，给药流程同FOLFOX方案）。

抗血管生成治疗：CAPOX方案前3个新辅助周期可联合贝伐珠单抗7.5 mg/kg静脉滴注；FOLFOX或FOLFIRI方案前4个新辅助周期可联合贝伐珠单抗5 mg/kg静脉滴注。

研究结果

2017年6月15日~2024年4月29日，358例符合标准受试者成功入组并1:1随机分配至围手术期全身治疗组（n=180）与单纯CRS-HIPEC手术组（n=178）。351例纳入改良意向治疗（mITT）治疗分析集；其中围手术期全身治疗组173例、单纯手术组178例。mITT人群中男性181例（52%），女性170例（48%）。

围手术期全身治疗并未带来更优的OS

中位随访时长41个月（四分位距21~62个月），mITT人群分析显示，相较于单纯CRS-HIPEC手术组，联合围手术期全身治疗并未显著改善患者OS（HR=0.85，95%CI：0.62~1.15，P=0.28）。围手术期全身治疗组中位OS为44个月（95%CI：30~54），3年、5年OS率分别为54%、40%；单纯手术组中位OS为39个月（95%CI：31~46），3年、5年OS率分别为53%、26%（图1A）。在所有随机分配患者（HR=0.86，95%CI：0.64~1.16）、符合治疗人群（HR=0.81，95%CI：0.59~1.11）、符合方案集（PP）人群（HR=0.73，95%CI：0.51~1.05；图1B）及校正分层因素的事后多因素分析（校正HR=0.82，95%CI：0.61~1.11）中，OS获益趋势与主分析结论保持一致。


图1. Kaplan–Meier生存分析：(A)mITT人群的OS曲线；(B)PP人群的OS曲线

亚组分析：不同原发肿瘤部位患者的OS获益存在差异

预设探索性亚组分析提示，原发肿瘤部位对治疗的OS效应存在显著交互异质性（交互P=0.044，图2）。右半结肠癌人群中，围手术期全身治疗组中位OS为43个月（95%CI：27~47），显著优于单纯CRS-HIPEC手术组的26个月（95%CI：21~33，HR=0.62，95%CI：0.42~0.93）；而左半结肠原发肿瘤患者中，两组OS无统计学差异，围手术期全身治疗组中位OS为47个月（95%CI：28~未达到），单纯手术组为49个月（95%CI：45~62，HR=1.11，95%CI：0.69~1.78）（图2）。事后分层探索性亚组分析（图2）进一步提示，在结肠癌人群中，原发肿瘤部位联合腹膜转移发生时序与治疗总生存效应存在显著交互异质性（交互P=0.0086）。分层数据如下：

①右半结肠癌合并同步腹膜转移：围手术期全身治疗组中位OS为45个月（95%CI：26~未达到），显著优于单纯手术组22个月（95%CI：13~29，HR=0.44，95%CI：0.27~0.75）；

②右半结肠癌合并异时腹膜转移：两组OS未见差异，围手术期全身治疗组中位OS为29个月（95%CI：21~44），单纯手术组为33个月（95%CI：21~50，HR=1.22，95%CI：0.65~2.32）；

③左半结肠癌合并同步腹膜转移：两组OS无显著区别，围手术期全身治疗组中位OS为47个月（95%CI：21~未达到），单纯手术组为46个月（95%CI：33~未达到，HR=1.37，95%CI：0.69~2.74）；

④左半结肠癌合并异时腹膜转移：两组预后相近，围手术期全身治疗组中位OS为65个月（95%CI：30~未达到），单纯手术组为54个月（95%CI：40~未达到，HR=0.95，95%CI：0.46~1.98）。

除右半结肠同步腹膜转移亚组外，其余三类分层人群均未观察到围手术期全身治疗带来的OS获益。


图2.森林图

围手术期全身治疗组的亚组分析显示，新辅助治疗后获得客观病理学缓解的患者，其OS显著优于未缓解者（中位OS：65个月 vs. 35个月；HR=0.53，95%CI：0.30~0.92）。同样，获得客观影像学缓解的患者OS也更长（中位OS：65个月 vs. 35个月；HR=0.54，95%CI：0.30~0.97）。在以伊立替康为基础的治疗方案与奥沙利铂为基础的方案进行比较时，两组间中位OS未见显著差异（44个月 vs. 45个月）。

围手术期全身治疗组PFS显著更长

在mITT人群中，围手术期全身治疗组的中位无进展生存期（PFS）为13.5个月（95%CI：10.9~15.3），3年及5年PFS率分别为20%和18%；单纯手术组中位PFS为7.0个月（95%CI：6.5~7.6），3年及5年PFS率均4%（HR=0.51，95%CI：0.41~0.65；图3A）。在PP人群中，围手术期全身治疗组的中位无病生存期（DFS）为11.6个月（95%CI：9.8~14.8），3年及5年DFS率分别为23%和22%；单纯手术组中位DFS为6.8个月（95%CI：6.3~8.5），3年及5年DFS率均为5%（HR=0.58，95%CI：0.44~0.75；图3B）。


图3. Kaplan–Meier生存分析：(A)mITT人群的PFS曲线；(B)PP人群的DFS曲线

围手术期全身治疗组与单纯手术组首次复发模式相似

尽管围手术期全身治疗组在获得完全/近完全肿瘤细胞减灭后的复发率显著低于单纯手术组（64%[89/138] vs. 88%[135/154]），但两组的首次复发模式相似。具体而言，围手术期全身治疗组89例复发患者中，66%（59/89）为腹膜首发，60%（53/89）为腹膜外首发；单纯手术组135例复发患者中，相应比例分别为70%（95/135）和52%（70/135）。在复发后治疗方面，相较于围手术期全身治疗组（33%[28/86]），单纯手术组（46%[58/125]）更常接受全身联合局部治疗。

围手术期术后90天内主要并发症发生率高于单纯手术组

在获得肉眼完全或近乎完全减瘤的患者中，围手术期全身治疗组术后90天内主要并发症发生率高于单纯手术组（36%[49/138] vs. 26%[40/154]）。两组最常见的3~4级术后不良事件均为腹腔脓肿（12%[16/138] vs. 10%[16/154]）、吻合口瘘（9%[12/138] vs. 4%[6/154]）及腹壁筋膜裂开（9%[13/138] vs. 4%[6/154]）。两组术后90天死亡率均较低且相近（围手术期全身治疗组1%[2/138] vs. 单纯手术组1%[1/154]）。在围手术期全身治疗组启动治疗的161例患者中，57%（92/161）发生了严重（≥3级）的全身治疗相关毒性（表1）。最常见的CTCAE 3~4级不良事件依次为高血压（8%[13/161]）、腹泻（7%[12/161]）、中性粒细胞减少（7%[11/161]）和血栓栓塞事件（6%[10/161]）。此外，1例患者因新辅助治疗期间出现高血糖导致治疗相关死亡。

表1. 接受围手术期全身治疗的患者中主要全身治疗相关毒性（n=161）


研究讨论与结论

本研究为首项探索围手术期全身治疗对比单纯手术治疗可切除结直肠癌单纯腹膜转移患者的随机Ⅲ期试验。研究结果显示，尽管接受围手术期全身治疗的患者PFS和DFS更长，但在整个试验人群中，与单纯手术相比，围手术期全身治疗并未带来更优的OS。事后分析显示，右半结肠癌伴同步腹膜转移亚组患者在接受围手术期全身治疗后，OS较单纯手术显著延长。

对于可切除结直肠癌单纯腹膜转移患者，不推荐对所有患者采用围手术期全身治疗，但对于右半结肠癌伴同步腹膜转移患者，鉴于该亚组具有临床意义的生存获益且无其他（正在进行的）相关试验，可考虑推荐该方案。后续针对结直肠癌腹膜转移围手术期全身治疗的相关研究，可重点探索在不可切除转移性结直肠癌一线治疗中已证实获益的新型靶向突变驱动方案。

参考文献：
[1]Rovers KP, et al. Lancet Oncol. 2026 Jul;27(7):849-863.

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