研究设计

ANCHOR是一项多中心、开放标签、非劣效性、随机、平行对照的Ⅲ期临床试验，在国内86家研究中心招募受试者。主要入组标准包括：年龄18~75岁，经组织病理学确诊为结直肠腺癌，由当地多学科团队（MDT）根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）评估为不可切除且可测量的转移性疾病，器官和骨髓功能良好，原发肿瘤为RAS/BRAF野生型，ECOG体能状态评分为0~1分。

受试者按照1:1比例随机分组，接受4~8个周期诱导治疗（每3周为1个周期）：分别给予CapeOX方案联合安罗替尼（12 mg，口服，每日一次，第1~14天），或CapeOX方案联合贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，第1天静脉给药）。诱导治疗后，两组受试者继续接受对应靶向药物联合卡培他滨维持治疗，直至出现不可耐受毒性或疾病进展。

主要终点为无进展生存期（PFS），由独立评审委员会（IRC）在意向治疗（ITT）人群中进行评估。次要终点包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、肝转移灶切除率、健康相关生活质量（HRQoL）和安全性。

研究结果

2021年5月25日~2023年8月30日，研究共计对1687例患者进行入组筛选，最终748例完成随机分组，其中安罗替尼组373例，贝伐珠单抗组375例。全部748例受试者均纳入意向治疗（ITT）分析集与安全性分析集，722例构成符合方案（PP）分析人群。748例中男性521例（69.7%），中位年龄59.0岁（IQR：53.0~67.0岁）；501例（67.0%）受试者年龄＜65岁。基线特征方面，多数患者原发肿瘤位于左半结肠（638例，85.3%），ECOG体能状态评分为1分（520例，69.5%），合并肝转移（551例，73.7%），存在同时性转移（565例，75.5%）。

安罗替尼组与贝伐珠单抗组PFS相当

IRC与研究者评估结果：安罗替尼联合CapeOX组中位PFS为11.0个月（95%CI：9.8~11.2），贝伐珠单抗联合CapeOX组中位PFS为11.0个月（95%CI：9.7~11.2），分层风险比（HR）=1.00，95%CI：0.84~1.18，P=0.87（图1a）。研究者评估的PFS结果与IRC评估结果保持一致：两组中位PFS均为11.1个月，分层HR=0.97，95%CI：0.83~1.15，P=0.77（图1b）。

图1. Kaplan-Meier法估计ITT人群的PFS。a.IRC评估的PFS。b.研究者评估的PFS

亚组分析：基于分层因素及其余关键基线特征开展IRC-PFS预设亚组分析，各亚组结果均与主要分析趋势相符（图2）。在既往接受辅助化疗的受试者亚组中，IRC评估中位PFS：安罗替尼组为10.0个月（95%CI：8.3~12.3），贝伐珠单抗组9.7个月（95%CI：8.3~12.4），分层HR=1.03，95%CI：0.69~1.53。原发左半肿瘤亚组中，IRC评估的中位PFS两组同样接近：安罗替尼组11.1个月（95%CI：10.0~11.2），贝伐珠单抗组11.0个月（95%CI：9.7~11.1），分层HR=1.01，95%CI：0.84~1.21。

图2. ITT人群中PFS的亚组分析

维持治疗阶段PFS：安罗替尼联合CapeOX组和贝伐珠单抗联合CapeOX组的中位PFS相似，IRC评估中位PFS分别为7.1个月 vs. 6.9个月，分层HR=0.99，95%CI：0.81~1.21，P=0.88（图3a）；研究者评估的结果同样相近，中位PFS分别为7.9个月 vs. 7.3个月，分层HR=0.99，95%CI：0.82~1.20，P=0.94（图3b）。

图3. a.IRC评估的维持治疗期间的PFS。b.研究者评估的维持治疗期间的PFS

安罗替尼组与贝伐珠单抗组抗肿瘤活性相当

IRC评估结果显示，安罗替尼组与贝伐珠单抗组的ORR、DCR水平相当：ORR分别为61.9% vs. 62.1%，P=0.95；DCR分别为92.8% vs. 93.1%，P=0.87。同时，IRC评估的DoR在两组间亦无统计学差异，安罗替尼组为9.7个月，贝伐珠单抗组也为9.7个月，分层HR=1.04，95%CI：0.84~1.27，P=0.63。研究者评估的抗肿瘤疗效终点结果均与IRC评估保持一致；PP人群分析同样得到相似的疗效结果。

患者报告结局：两组HRQoL整体相当

基线时，安罗替尼组与贝伐珠单抗组的欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）总体健康状态（GHS）评分、欧洲五维健康量表（EQ-5D）视觉模拟评分（VAS）水平相当。诱导治疗阶段，安罗替尼组EORTC QLQ-C30 GHS评分与EQ-5D VAS评分存在数值上低于贝伐珠单抗组的趋势，但组间差异均无统计学意义（全部P＞0.05）。自基线至第18治疗周期结束，两组最小二乘均值（LSM）变化均维持稳定（图4）。两组均未观察到具有临床意义的生活质量恶化（EORTC QLQ-C30 GHS下降≥10分，EQ-5D VAS下降≥7分定义为临床意义恶化）。随治疗时间推移，两组EORTC QLQ-C30 GHS、EQ-5D VAS评分的LSM变化均无统计学差异（全部P＞0.05）。

图4. 按治疗组划分的HRQoL随时间的变化。a.EORTC QLQ-C30 GHS评分的LSM变化。b.EQ -5D VAS评分的LSM变化

安全性

安罗替尼组99.7%（372/373）、贝伐珠单抗组99.2%（372/375）受试者发生至少1例任意原因不良事件；其中安罗替尼组366例（98.1%）、贝伐珠单抗组367例（97.9%）出现治疗相关不良事件（TRAE）。两组最为常见的TRAE为血小板计数降低（60.6% vs. 49.9%）、中性粒细胞计数降低（58.4% vs. 48.5%）以及白细胞计数降低（53.1% vs. 47.2%）。安罗替尼组≥3级TRAE发生率为64.9%（242/373），高于贝伐珠单抗组的44.8%（168/375）。常见的≥3级TRAE包括中性粒细胞计数降低（19.8% vs. 10.1%）、血小板计数降低（13.4% vs. 8.3%）、高血压（11.5% vs. 6.4%）以及高甘油三酯血症（11.0% vs. 2.9%，表1）

表1. 安全性分析人群中的TRAE

研究结论

ANCHOR随机Ⅲ期研究结果提示，在RAS/BRAF野生型mCRC患者中，一线安罗替尼联合CapeOX方案在PFS方面不劣于贝伐珠单抗联合CapeOX方案。尽管未达到预设的非劣效性界值，但两组患者的PFS、EORTC QLQ-C30 GHS评分和EQ-5D VAS评分均相似。安罗替尼联合CapeOX方案的毒性反应有所增加，但均可控。

在mCRC的维持治疗中，氟尿嘧啶类药物±贝伐珠单抗仍是首选策略，中位PFS为5.6~8.5个月。对于RAS野生型mCRC，帕尼单抗联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FU/FA）维持治疗显著延长了中位PFS，优于单用FU/FA。类似地，ANCHOR试验也观察到两组患者的PFS相似。鉴于目前可用的维持治疗策略均未显示出总生存期（OS）获益，因此，最佳治疗方案的选择应优先考虑成本、患者意愿和毒性特征等因素。在此前提下，安罗替尼联合卡培他滨这一全口服维持模式，具备提升mCRC患者治疗依从性的潜在价值。

安罗替尼联合CapeOX方案的安全性特征与既往Ⅱ期ALTER-C002研究结果基本吻合，ANCHOR研究未观察到新的非预期安全信号。HRQoL为本研究重要的次要终点，可综合反映肿瘤控制效果、不良事件管理水平以及患者整体健康状态。本研究结果显示，两种治疗方案下，患者生活质量在全程治疗中均可维持，未发生具有临床意义的生活质量恶化。结合安罗替尼口服给药的便捷属性提示：毒性水平的升高并未造成患者报告结局的明显受损。

综上，ANCHOR研究为CapeOX联合多靶点TKI安罗替尼对比贝伐珠单抗一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC提供了关键Ⅲ期临床证据；目前OS的随访仍在持续开展。

参考文献：Liu Y, et al. ANCHOR Study Group. First-line anlotinib versus bevacizumab plus CapeOX in RAS/BRAF wild-type unresectable metastatic colorectal cancer (ANCHOR): a multicenter, prospective, randomized, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026 Sep 1;11(1):357.

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