咖啡是全球消费最广泛的饮料之一。长期以来，咖啡摄入一直被认为与肝病风险降低相关，但大规模前瞻性研究证据仍较为有限，尤其是整合影像指标、蛋白质组学及摄入模式的系统性分析尚属缺乏。同时，咖啡类型、添加剂及代谢调节因素对上述关联的影响也尚未明确。鉴于咖啡在日常生活中的高度可及性，深入阐明其健康效应具有重要的公共卫生意义。
为此，研究人员基于35万余名参与者的长期随访数据评估了咖啡摄入量（包括其种类和添加剂）与新发肝硬化、肝细胞癌、肝脏相关死亡以及MRI肝脏指标的关联，并进一步分析了与咖啡摄入和肝脏健康结局相关的蛋白质组学特征。结果显示，较高的咖啡摄入量与良好的肝脏结局、影像及蛋白质组学指标相关。其中，与不饮用咖啡的参与者相比，每日饮用≥5杯咖啡者，肝硬化发生风险降低超过30%，肝细胞癌风险降低近50%，肝脏相关死亡风险降低超过40%，这些多维度研究结果支持适度饮用咖啡作为肝病预防的简便策略。
研究一览
研究方法
研究基于英国生物银行前瞻性队列，分析了2006~2010年间于英国22个中心招募的354 957名年龄40~69岁、基线无肝硬化或肝细胞癌的参与者数据。咖啡摄入量通过基线及影像学访视时的自填问卷进行评估，参与者报告每日饮用杯数（1~2杯、3~4杯、至少5杯或未饮用）、所饮咖啡类型（含咖啡因或脱咖啡因）、糖和人工甜味剂的使用情况。一个亚队列参与者在基线约10年后接受腹部MRI检查，用于评估肝脏脂肪（质子密度脂肪分数[PDFF]）、纤维炎症（铁校正T1[cT1]，升高定义为≥800 ms）及肝脏铁含量。
主要结局为入组后至少1年发生的新发肝硬化、肝细胞癌及肝脏相关死亡，通过关联的医院和死亡登记记录在中位13年随访期间确定。蛋白质组学分析采用Olink邻位延伸检测技术，对约50 000名参与者的血样中2941种蛋白质进行定量。
研究结果
本分析共纳入354 957名参与者，基线平均年龄为57.0岁，其中49.5%为男性，93.9%为白人。多数参与者报告饮用咖啡，其中45.4%每天饮用1~2杯，21.1%每天饮用3~4杯，11.5%每天饮用≥5杯。在咖啡种类方面，63.4%主要饮用含咖啡因咖啡，14.6%主要饮用脱咖啡因咖啡，3.4%报告使用糖或人工甜味剂。
中位随访13年期间，较高的咖啡摄入量与肝脏结局风险降低相关。与不饮用者相比，每日饮用≥5杯咖啡的参与者新发肝硬化风险显著降低32%（校正HR[aHR]=0.68，95%CI：0.58~0.79，P<0.001）、肝细胞癌风险显著降低47%（aHR=0.53，95%CI：0.34~0.83，P=0.002）、肝脏相关死亡风险降低42%（aHR=0.58，95%CI：0.45~0.74，P<0.001）。无论是含咖啡因还是脱咖啡因咖啡，均观察到类似的风险降低趋势；在添加糖或人工甜味剂的饮用者中，保护性关联依然存在，但效应估计值略有减弱。分层分析显示，在糖尿病参与者中关联中度减弱，但在酒精摄入和PNPLA3基因型分层中关联一致，未检测到统计学显著的交互作用。
在MRI亚队列中，较高的咖啡摄入量与更有利的肝脏影像指标相关。与不饮用者相比，每日饮用≥5杯咖啡的参与者肝脏脂肪含量显著更低（ΔPDFF=-0.83%，P<0.001）、cT1升高的几率更低（HR=0.80，P=0.02）、肝脏铁浓度更低（Δ=-0.018，P=0.004）。
含咖啡因和无咖啡因咖啡在MRI评估的变化方面关联相当。然而，向咖啡中添加糖或人工甜味剂与cT1升高的几率较高相关（HR=1.36）。
蛋白质组学分析显示，在2941种已分析蛋白质中74种蛋白质与咖啡摄入量及新发肝硬化均显著相关（图1）。若干与肝细胞和补体相关的蛋白质（如转甲状腺素蛋白、硒蛋白P、补体因子H相关蛋白4/5等）与肝硬化风险降低相关，且随咖啡摄入增加水平更高；而一组与纤维化和巨噬细胞相关的标志物（如微纤维相关蛋白4、集落刺激因子1受体、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2、转甲状腺素蛋白等）则与肝硬化风险增加相关，且在咖啡摄入较多者中浓度较低。
图1. 预测新发肝硬化的主要咖啡相关蛋白
研究结论
较高的咖啡摄入量与肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡风险降低以及良好的MRI和蛋白质组学特征相关。本研究的多维数据支持咖啡的肝保护作用。通过涉及补体激活、细胞外基质重塑和内皮功能相关分子通路，这些结果为长期流行病学观察提供了合理的生物学解释。鉴于咖啡的广泛可及性、安全性和可负担性，推广适度不加糖咖啡摄入可作为一种简单、可扩展的肝病预防策略。未来结合饮食、遗传和多组学数据的研究对于阐明因果机制和识别最可能获益的亚群至关重要。
小结
本研究基于英国生物银行超过35万人的前瞻性数据，整合长期临床结局、影像及蛋白质组学，系统评估了咖啡摄入与肝脏健康的多维度关联。
结果显示，咖啡摄入与肝硬化、肝细胞癌及肝脏相关死亡风险呈显著负相关；含咖啡因与无咖啡因咖啡获益相当，提示咖啡因并非主要活性成分，而绿原酸、多酚等非咖啡因物质可能通过抗氧化、抗炎及抗纤维化作用介导保护效应；添加糖或甜味剂未实质性抵消咖啡的总体获益，但影像学提示此类添加物与肝脏纤维炎症指标（cT1）轻度升高相关，值得关注；分层分析表明，该保护关联在糖尿病患者中有所减弱，提示代谢紊乱可能部分抵消咖啡的益处，但酒精摄入水平与PNPLA3基因型各层间关联稳健，显示获益可能跨遗传与环境背景延伸。影像学上，较高咖啡摄入与PDFF及cT1降低相关，支持咖啡摄入在明显疾病发生前即可减轻亚临床肝损伤和纤维化活动。蛋白质组学进一步揭示，咖啡摄入与肝脏合成功能增强、补体调控改善及纤维化、巨噬细胞和内皮活化通路抑制相关，为长期观察性发现提供了合理的分子机制支撑。尽管研究存在自我报告偏倚、健康志愿者效应及人群推广性等局限，但其大样本、长随访及多模态数据整合显著增强了证据强度。
综上，适量饮用无糖咖啡作为一种安全、可及且低成本的生活方式干预，具有肝病预防潜力。未来需结合实验研究及多样化人群验证，以明确因果路径并优化获益人群的识别策略。
参考文献Hyun-Seok Kim, et al. Coffee Consumption and Improved Liver Outcomes: Clinical, Imaging, and Proteomic Evidence From the UK Biobank. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2026 Jul.
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