胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。因其早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，预后较差。近年来，晚期胃癌的治疗已步入免疫时代，基于KEYNOTE 859、CheckMate 649、RATIONALE 305和ORIENT 16等多项大型Ⅲ期临床研究，免疫联合化疗已被确立为晚期胃癌的一线标准方案。然而，该联合方案下多数患者会在6~8个月内出现疾病进展，且对PD-L1低表达人群的获益有限。

近日，四川大学华西医院毕锋教授、刘明教授作为共同通讯作者，在Nature Communications在线发表了题为“Sintilimab plus Bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy as a first-line treatment in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (SBAGA): a single-arm, phase Ib/II study”的研究论文。SBAGA研究旨在评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）及化疗作为晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GA/GEJA）一线治疗的疗效和安全性。结果显示，该三联方案展现出显著的临床活性，客观缓解率（ORR）达到87.0%，疾病控制率（DCR）达98.1%，中位无进展生存期（PFS）为12.2个月，且无论PD-L1、Claudin 18.2表达状态如何或是否存在腹膜转移均可观察到临床获益。同时，安全性可控。该三联方案有望为更广泛的患者群体带来全新治疗选择。

研究方法

SBAGA研究为一项单臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，纳入未经治疗的HER2阴性晚期GA/GEJA患者。患者接受每21天为一周期的CapeOX方案治疗，包括奥沙利铂（130 mg/m2，第1天静脉输注）和卡培他滨（1000 mg/m2，第1~14天每日两次口服）；同时，于第1天静脉输注信迪利单抗（200 mg）和IBI305。在Ⅰb期剂量递增阶段，IBI305每三周给药一次，剂量分别为7.5 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg，采用“3+3”设计，以评估治疗前六周内的剂量限制性毒性（DLT）。在Ⅱ期研究中，患者继续接受CapeOX联合信迪利单抗及Ⅰb期确定推荐剂量的IBI305治疗，共接受4～6个周期的全三联方案治疗，之后转为卡培他滨联合信迪利单抗及IBI305维持治疗。维持治疗持续至患者出现不可耐受的毒性反应、疾病进展或撤回知情同意。

Ⅰb期主要研究终点为DLT评估，Ⅱ期主要研究终点为依据RECIST 1.1标准评估的ORR，次要终点包括DCR、缓解持续时间（DoR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

2023年3月10日至2024年3月16日期间，共56例患者接受了至少一个周期治疗，其中男性占68%；中位年龄为59岁；86%的患者存在转移性疾病，常见转移部位包括淋巴结（57%）和腹膜（48%）；20%为印戒细胞癌。分子特征方面，66%的患者PD-L1 CPS≥1，93%为pMMR/MSS；91%为EBV阴性，50%为Claudin 18.2阴性/低表达（N/L），34%为Claudin 18.2中/高表达（M/H）。Ⅰb期未观察到DLT，确定IBI305的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为10 mg/kg。

疗效分析

共54例患者被纳入疗效分析（表1）。总体ORR达87.0%，DCR为98.1%，这一高缓解率提示该方案在多数患者中可快速诱导肿瘤缩小，而接近全面的疾病控制率进一步表明其具有较强的广谱抗肿瘤活性。在数据截止日期2025年7月23日，中位随访时间为20.3个月。中位PFS为12.2个月，6个月和12个月的PFS率分别为77.8%和51.9%，意味着超过半数患者在治疗一年后仍处于无进展状态，初步显示了持久的疾病控制潜力。中位OS尚未达到，6个月和12个月的OS率分别为94.4%和75.9%，提示生存获益仍在持续累积，远期生存前景可观。中位至缓解时间仅为1.8个月，起效迅速；中位DoR为12.5个月，且在6个月和12个月时仍分别有70.2%和53.2%的患者维持缓解。较长的DoR与较高的持续缓解率进一步印证了该疗法不仅起效快，且疗效持久，有望转化为长期的生存获益。

表1. 肿瘤缓解与生存获益结果

安全性分析

所有56例接受至少一剂研究治疗的患者均纳入安全性分析（表2）。任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为96%，最常见的包括疲乏（79%）、恶心（68%）、中性粒细胞减少症（63%）、白细胞计数降低（61%）、厌食（52%）以及感觉异常或外周神经病变（50%）。≥3级TRAE发生率为66%，最常包括中性粒细胞减少症（14%）、疲乏（13%）和血小板减少症（11%）。

表2. 安全性分析结果

亚组分析

PD-L1表达水平（CPS＜1 vs. CPS≥1组的中位PFS：14.5个月 vs. 12.1个月，P=0.836；CPS＜5 vs. CPS≥5组的中位PFS：12.2个月 vs. 16.1个月，P=0.272）（图1）、TMB状态（TMB低 vs. TMB高组的ORR：80.0% vs. 83.3%；中位PFS：11.0个月 vs. 14.4个月，P=0.371）及Claudin 18.2表达水平（Claudin 18.2 N/L vs. Claudin 18.2M/H组的ORR：85.7% vs. 88.9%；中位PFS均为13.2个月，P=0.686）均未显示对临床获益产生显著影响。同时，术后复发患者的中位PFS为7.8个月，而初诊晚期患者为13.9个月（P=0.073）；存在腹膜转移患者的中位PFS为10.4个月，无腹膜转移者为16.6个月（P=0.057），虽呈现获益减弱的趋势，但均未达到统计学显著性。

图1. 基于PD-L1表达的亚组分析结果

探索性生物标志物分析

对38例患者的基线配对样本进行靶向基因捕获测序，最常见的突变包括TP53（63%）、ARID1A（18%）、CCNE1（16%）、CDH1（16%）、FGFR2（13%）和PIK3CA（13%）。其中，TP53或ARID1A突变与PFS改善无关；CDH1突变与较短的PFS相关（突变型 vs. 野生型的中位PFS：5.9个月 vs. 13.9个月），而CCNE1突变（含扩增）与较长的PFS相关（突变型 vs. 野生型中位PFS：17.6个月 vs. 11.8个月）。此外，检测到2例MET扩增患者，均未获得客观缓解（1例疾病进展、1例疾病稳定）。

小结

本研究在HER2阴性晚期GA/GEJA一线治疗中，评估了信迪利单抗联合IBI305及化疗三联方案的疗效与安全性。初步结果显示，该方案具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。

疗效方面，ORR达87.0%，DCR为98.1%，中位PFS为12.2个月。亚组分析表明，无论PD-L1表达水平、Claudin 18.2状态如何或是否存在腹膜转移，各亚组均观察到一致的获益趋势，提示该联合策略可能有效突破传统治疗应答不佳的临床困境。安全性方面，96%的患者发生TRAE，≥3级TRAE发生率为66%，与既往大型Ⅲ期研究结果相当。但需特别关注的是，胃肠道出血事件发生率为11%，尤其在维持治疗阶段风险更为突出；这可能与本方案延长PFS后IBI305长期暴露以及酸性胃内容物对黏膜的刺激有关，提示临床需加强监测和预防管理。探索性生物标志物分析显示，CCNE1突变/扩增与较长PFS相关，而CDH1突变则预示较短PFS，提示这两个基因可能成为有前景的疗效预测标志物。然而，受限于样本量和单臂设计，上述发现仍需在随机对照研究中加以验证。

综上，本研究的疗效数据和安全性特征为信迪利单抗联合IBI305及化疗在HER2阴性晚期GA/GEJA一线治疗中的应用提供了重要循证依据，支持在更大规模的随机研究中进一步验证其临床价值。

参考文献Mo Cheng, et al. Sintilimab plus Bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy as a first-line treatment in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (SBAGA): a single-arm, phase Ib/II study. Nature Communications. 2026 Aug.

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