编者按

肝脏是结直肠癌（CRC）最常见远处转移部位，结直肠癌肝转移（CRLM）患者即便接受根治性肝切除术，术后复发率仍高达三分之二。二十余年来，CRLM术后辅助化疗（ACT）的临床价值始终存在争议：现有研究仅证实其可改善无病生存期（DFS），但总生存期（OS）获益证据不足，且缺少筛选化疗获益人群的可靠标志物。循环肿瘤DNA（ctDNA）可检测分子残留病灶（MRD），CIRCULATE-Japan GALAXY研究前期数据显示，仅MRD阳性行肝切除术患者能从辅助化疗中获得DFS获益，但ctDNA分层指导化疗能否转化为OS获益尚不明确，且既往研究多仅纳入直接手术人群，缺乏新辅助化疗（NAC）队列数据。近期发表于JAMA Oncology的更新分析同步纳入直接手术、术前行NAC两类CRLM患者，分层探究MRD对预后的预测价值，并明确不同MRD状态下ACT与OS的关联。

研究设计

这项前瞻性分析纳入2020年5月~2024年7月CIRCULATE-Japan GALAXY研究中行CRLM切除术、术后2~10周完成ctDNA检测的全部患者。患者按术前治疗方案分为两组：①直接手术组：仅接受手术、未行NAC；②NAC组：术前行新辅助化疗。统计分析工作于2026年1~4月完成。本研究旨在明确ctDNA定义的MRD与患者生存结局的关联，同时探究不同MRD状态下，CRLM术后患者接受ACT的生存获益是否存在差异化；研究主要终点设定为DFS与OS。

研究结果

研究共纳入298例接受肝切除术且无肝外转移的CRLM患者，其中直接手术组191例，NAC组107例。中位随访时间为43.2个月（范围1~68个月），患者中位年龄为67岁（范围33~85岁），女性106例（35.6%），男性192例（64.4%）。

一、术后ctDNA状态的预后影响

直接手术组：与MRD阴性患者相比，MRD阳性患者的DFS和OS均显著较差

直接手术组62例（32.4%）患者术后2~10周MRD呈阳性。MRD阳性患者同时性多原发肿瘤、左半结肠原发灶、多发性肝转移、淋巴结病理阳性及术后并发症占比均更高。

生存预后结果显示：与MRD阴性患者相比，MRD阳性患者DFS显著较差，（风险比[HR]=4.14；95%CI，2.69~6.36；P<0.001；48个月DFS：15.6% vs. 59.6%；图1A）。OS也显著较差（HR=9.13；95%CI，4.44~18.78；P<0.001；48个月OS：41.4% vs. 91.1%；图1B）。


图1. 直接手术队列依据术后2~10周MRD状态区分的Kaplan-Meier生存曲线。

纵向随访分析显示，全程持续MRD阴性患者相较根治术后随访任意时点出现MRD阳性人群，DFS（HR=11.27；95%CI，6.61~19.21；P<0.001）与OS（HR=12.37；95%CI，4.22~36.29；P<0.001）均显著改善；时间依赖性分析同样验证该生存差异趋势：DFS（HR=31.67；95%CI，15.58~64.37；P<0.001）、OS（HR=15.50；95%CI，5.31~45.23；P<0.001）。

NAC组：术前ctDNA阳性与OS预后不良相关，与DFS无显著相关性

NAC队列101例可获取术前ctDNA检测结果，83例（82.2%）于NAC结束后、术前ctDNA呈阳性，剩余6例缺失术前ctDNA检测数据。统计分析提示，术前ctDNA阳性与DFS无显著相关性（HR=1.70；95%CI，0.94-3.08；P=0.08；图2A），但与OS预后不良相关（HR=11.42；95%CI，1.58~1452.50；P=0.009；图2B）。18例术前ctDNA阴性患者中，17例（94%）术后关键时间点持续维持MRD阴性。


图2. NAC队列术前ctDNA状态与生存预后分析。

NAC组：与MRD阴性患者相比，MRD阳性患者的DFS和OS均显著较差

NAC组术后2~10周51例（47.7%）患者MRD呈阳性，这一比例高于直接手术组。与MRD阴性患者相比，MRD阳性患者更常出现多发性肝转移（90% vs. 73%，P=0.03）。与MRD阴性相比，MRD阳性与显著更差的DFS（HR=4.82；95%CI，2.92~7.97；P<0.001；48个月DFS：未达到 vs. 37.1%；图3A）和OS（HR=9.43；95%CI，2.78~31.96；P<0.001；48个月OS：52.9% vs. 92.9%；图3B）相关。


图3. NAC组依据术后2~10周MRD状态区分的Kaplan-Meier生存曲线。

与直接手术组结论相似，NAC组患者根治性治疗后随访期间MRD阳性与较差的DFS（HR=13.15；95%CI，5.56~31.13；P<0.001）和OS（HR=8.72；95%CI，1.12~67.66；P=0.04）相关。时间依赖性分析进一步印证该规律，DFS（HR=20.05；95%CI，7.96~50.51；P<0.001）和OS（HR=9.01；95%CI，1.17~69.40；P=0.03）。

二、基于MRD状态预测辅助化疗治疗获益

在术后2个月进行了一项里程碑分析，以评估ACT与术后2~10周MRD状态之间的关联。

直接手术组：MRD阳性患者接受ACT治疗DFS和OS显著改善，MRD阴性患者未改善

在MRD阳性患者中，ACT与DFS（HR=0.07；95%CI，0.02~0.24；P<0.001；48个月DFS：37.5% vs. NR；图4A）和OS显著改善相关（HR=0.27；95%CI，0.08~0.88；P=0.03；48个月OS：65.3% vs. 32.9%；图4B）。相比之下，在MRD阴性患者中，与观察组对比，ACT未带来DFS（HR=0.69；95%CI，0.32~1.50；P=0.36；48个月DFS：72.4% vs. 55.0%；图4C）或OS显著获益（HR=0.54；95%CI，0.10~2.88；P=0.47；48个月OS：93.2% vs. 90.3%；图4D）。


图4. 根据术后2~10周MRD状态分层的直接手术组ACT治疗的Kaplan-Meier生存曲线。

NAC组：无论MRD状态如何，ACT治疗未改善DFS和OS

在NAC组中，无论MRD状态如何，ACT均未改善预后。在MRD阳性患者中，与观察组对比，ACT并未改善DFS（HR=0.69；95%CI，0.32~1.49；P=0.35；图5A）或OS（HR=0.81；95%CI，0.27~2.41；P=0.70；图5B）。同样，在MRD阴性患者中，ACT组和观察组的DFS和OS也无显著差异（DFS：HR=0.63；95%CI，0.29~1.37；P=0.24；图5C；OS：HR=0.73；95%CI，0.07~8.20；P=0.80；图5D）。


图5. 根据术后2~10周MRD状态分层的NAC组ACT治疗的Kaplan-Meier生存曲线。

直接手术组：无论ctDNA水平如何，ACT均与DFS改善相关

本研究进一步探究术后2~10周ctDNA水平能否为MRD阳性患者补充预后评估价值。在直接手术组中，不论ctDNA水平偏低（≤1MTM/mL；HR=0.06；95%CI，0.01~0.41；P=0.004）或是偏高（＞1MTM/mL；HR=0.05；95%CI，0~0.54；P=0.01），ACT均可显著改善患者DFS。

三、影像学复发患者的MRD状态与复发部位分析

与既往结论相符，术后2~10周的复发模式因MRD状态而异。在直接手术组和NAC组中，MRD阳性患者的肝转移发生率均高于MRD阴性患者（直接手术组：70% vs. 36%；NAC组： 68% vs. 48%），而MRD阴性患者的肺转移发生率更高（直接手术组：50% vs. 13%；NAC组：38% vs. 14%）。MRD阳性和阴性患者的腹膜转移情况相似。

共6例患者复发后接受MDT且可获取MDT后ctDNA检测结果：其中2例ctDNA阴性患者于MDT后28~40个月随访截止时未再复发；其余4例ctDNA阳性患者均在MDT后1~13个月内再次出现肿瘤复发。

研究结论

与既往研究一致，术后2~10周的MRD阳性与较差的DFS和OS相关，无论是在直接手术组还是NAC组中，均证实了MRD作为CRLM切除术后可靠的预后生物标志物的作用。

本研究一项重要的临床相关发现是ACT与预后之间的关联性因MRD状态而异。在直接手术组中，ACT显著改善了MRD阳性患者的DFS和OS，而MRD阴性患者则未观察到显著获益。结果为风险分层个体化治疗提供依据，即选择性地对MRD阳性患者进行ACT治疗。这些发现也可能有助于解释既往随机试验中未观察到OS获益的原因，相关研究未依托生物标志物分层，且可能纳入了生物学异质性较高的患者群体。

综上所述，ctDNA-MRD可有效甄别CRLM术后ACT的潜在获益人群。据现有文献检索，本研究首次证实ACT能够改善MRD阳性患者OS，凸显生物标志物分层在该人群中的临床应用价值。这些发现支持进一步前瞻性地评估ctDNA指导的策略，以实现肝转移瘤患者术后管理的个体化。

参考文献：Kataoka K, et al. JAMA Oncol. 2026 Jul 3:1-10.

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