肝细胞肝癌（HCC）是全球范围内高发病率和高死亡率的常见恶性肿瘤。近年来，以免疫治疗为基础的一线联合方案显著改善了晚期HCC的预后。然而，大多数患者最终仍会出现疾病进展，且目前一线免疫治疗后的二线治疗尚无全球公认的标准治疗方案。此外，治疗诱发的肝功能失代偿显著增加了该人群的发病率和死亡率。因此亟需制定既具有显著抗肿瘤活性、又能避免残余肝功能进一步恶化的治疗策略。

Fostroxacitabine bralpamide（fostrox，MIV-818）是一种新型肝靶向核苷类似物troxacitabine的前体药物。通过口服给药的首过摄取，fostrox被直接递送至肝脏并在其中被激活。由此，fostrox的肝脏暴露量达到最大化，而全身暴露量被最小化，从而避免全身性不耐受，并允许使用足够的抗肿瘤剂量。临床前及单药研究均显示，fostrox在肝组织内具有选择性细胞毒性，在产生强效抗肿瘤活性的同时不损伤非肿瘤组织。仑伐替尼作为多激酶抑制剂，兼具抗血管生成及肿瘤微环境调节作用，已证实在一线晚期HCC治疗中有效，且在可及情况下常作为二线治疗选择。鉴于抗血管生成治疗引起的缺氧微环境可促进fostrox活性代谢物的生成，加之两药作用机制不同，fostrox联合仑伐替尼具有科学合理性。

基于此，研究人员开展了一项fostrox联合仑伐替尼二线治疗晚期HCC的Ⅰb/Ⅱa期临床研究。结果表明，fostrox联合仑伐替尼方案安全性可控，未出现肝功能恶化，且显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为24%，中位无进展生存期（PFS）为6.7个月，中位总生存期（OS）为13.7个月。这些结果支持进一步研究fostrox作为二线HCC潜在新治疗选择的可能性。

研究方法

研究评估了fostrox联合仑伐替尼在局部晚期不可切除或转移性、一线或二线治疗后进展HCC患者中的安全性、药代动力学/药效学及初步疗效。研究采用3+3剂量递增设计以确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。主要研究终点为递增剂量fostrox联合标准剂量仑伐替尼的安全性和耐受性。次要终点为疗效，包括ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、至进展时间（TTP）、PFS和OS。探索性终点包括药代动力学/药效学分析。

研究结果

2022年7月至2023年8月期间，共纳入21例患者。患者中位年龄为63岁，男性占76%，ECOG体能状态评分为0分者占71%。67%的患者存在肝外转移，48%的患者基线AFP≥400 ng/mL。所有患者均有明确的疾病进展记录；其中90%在既往免疫联合治疗中出现进展（81%接受过阿替利珠单抗/贝伐珠单抗治疗），19%接受过二线全身治疗；此外，70%接受过局部治疗（包括经动脉化疗栓塞[TACE]、射频消融或放疗）。在最终数据截止时，中位随访时间为10.5个月。未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。最终确定fostrox的RP2D为30 mg。

安全性分析

总体而言，fostrox联合仑伐替尼在Ⅰb/Ⅱa期显示出可耐受的安全性，未报告非预期新发不良事件。所有患者均发生治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中≥3级TEAE占比为81%，52.5%的事件可能与fostrox相关，66.7%可能与仑伐替尼相关。与fostrox相关的不良事件主要为一过性中性粒细胞减少症和血小板减少症，均于最低值后在下个周期第1天前恢复至正常水平；其他不良事件主要归因于仑伐替尼，包括甲状腺功能减退、腹泻、手足综合征、疲劳、无力、食欲减退、蛋白尿、高血压、咳嗽和瘙痒等，且多为1~2级事件，与单药使用情况一致。因不良事件导致的剂量调整和停药方面，fostrox剂量减少和停药的患者比例分别为29%和5%，仑伐替尼则分别为52%和14%。

此外，肝功能评估显示，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素水平随时间保持稳定，白蛋白-胆红素（ALBI）评分未见恶化，未观察到与治疗相关的肝功能恶化迹象，进一步支持了该联合方案的安全性。

疗效分析

疗效方面，ORR为24%，中位DoR为7.1个月，DCR为81%，中位DOR为9.1个月，CBR为57%。生存分析显示，中位TTP为10.9个月，中位PFS为6.7个月，中位OS为13.7个月（图1）。亚组分析表明，无论既往接受过免疫联合治疗还是索拉非尼治疗，两组患者的疗效结果均相似。


图1. TTP（A）、PFS（B）和OS（C）的Kaplan-Meier曲线

药代动力学/药效学分析

作为前体药物，fostrox的暴露量较低，半衰期短，给药后仅4～8小时可检测到浓度。相比之下，troxacitabine的总暴露量（AUC）约高出50倍，且在第1周期首次给药后长达2周内仍可定量测定浓度。群体药代动力学分析表明，剂量呈线性关系，且仑伐替尼联合用药对fostrox或troxacitabine的药代动力学无影响。

利用个体药代动力学参数模拟一个治疗周期内的暴露量（Cmax和AUC）。在一个治疗周期内给予5次30 mg fostrox后，fostrox的中位Cmax为4.9 nmol/L，troxacitabine为46 nmol/L；相应的AUC值分别为88 nmol·h/L和4600 nmol·h/L。

在第2治疗周期对11例患者进行了肝脏活检，其中8例可评估。与fostrox的作用机制一致，肿瘤样本显示显著的DNA损伤，而邻近的非肿瘤肝组织未显示DNA损伤证据，染色极弱。肿瘤活检样本中的增殖指数（Ki-67染色）各异（范围5%~75%），但与相邻的非肿瘤肝组织相比，其值始终较高（图2）。


图2. 第2治疗周期肝脏活检结果：(A)邻近非恶性组织与肿瘤组织的DNA损伤（通过γH2AX染色检测）；(B)邻近非恶性组织与肿瘤组织的增殖指数（通过Ki-67染色检测）

研究结论

fostrox联合仑伐替尼在免疫治疗后进展的晚期肝细胞癌患者中，显示出良好的安全性与疗效信号。该方案在实现肿瘤控制的同时未导致肝功能恶化，这对于合并基础肝病的该人群维持后续治疗选择至关重要。本研究结果支持在更大规模的随机研究中进一步评估fostrox联合仑伐替尼的疗效，以明确fostrox相较于仑伐替尼的附加价值，及其确立为二线新标准方案的潜力。

小结与讨论

在这项Ⅰb/Ⅱa期研究中，fostrox联合仑伐替尼在既往接受过一线或二线治疗（其中90%为免疫联合治疗进展，81%曾用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）的晚期HCC患者中，表现出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。安全性方面，治疗相关不良事件谱与两药单用预期一致：fostrox主要引起一过性中性粒细胞减少和血小板减少，临床影响可控（仅29%需减量，5%停药）；仑伐替尼相关不良事件多为低级别。尤为关键的是，治疗期间ALT、AST、胆红素及ALBI评分均保持稳定，未观察到治疗相关肝功能恶化的迹象，为后续持续治疗和生存获益提供了重要保障。此外，肝活检显示肿瘤组织中DNA损伤显著高于邻近非肿瘤组织，证实了fostrox的肿瘤选择性细胞毒性，同时保护正常肝细胞。

疗效方面，ORR为24%，DCR为81%，中位TTP为10.9个月，中位PFS为6.7个月，中位OS为13.7个月。与历史数据相比，这些结果优于免疫治疗进展后二线使用仑伐替尼单药（ORR为5%~12%，中位PFS为3~5个月，中位OS为8~10个月）或其他酪氨酸激酶抑制剂的报道，提示在仑伐替尼基础上联合fostrox可能带来额外获益。

综上，本研究为免疫治疗后进展的HCC提供了一种机制互补的新型联合策略，在实现肿瘤控制的同时不加重肝功能负担。尽管受限于小样本、单臂设计和随访时间，但初步的安全性和疗效信号支持在更大规模随机对照研究中进一步验证，以明确fostrox联合仑伐替尼相较于仑伐替尼单药的附加价值，及其确立为二线新标准治疗方案的潜力。

参考文献
Chon HJ, et al. A phase Ib/2a study of fostrox in combination with lenvatinib as second line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2026 Jun.

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