早发性结直肠癌指在50岁以前确诊的结直肠癌，其发病率在全球范围内呈上升趋势。此类癌症的发病年龄低于常规筛查年龄范围，患者往往在疾病晚期才被确诊，从而带来沉重的健康负担和社会经济后果。这一现状凸显了仅依靠实际年龄进行风险分层的局限性。此外，组织学类型也是早发性结直肠癌风险分层中不可忽视的维度。结直肠腺癌是早发性结直肠癌的最主要组织学类型。然而，早发性结直肠神经内分泌肿瘤的发病率也有所增加。这凸显了按组织学类型进行分析的重要性。

生物学年龄较实际年龄更能反映机体生理功能的衰退程度，可能成为疾病易感性的重要指标。尽管近期已有研究探讨生物学衰老加速与结直肠癌风险（包括早发性结直肠癌）的关联，但多数研究基于西方国家人群，且未一致区分早发性结直肠腺癌与早发性结直肠神经内分泌肿瘤。基于此，研究人员利用韩国大规模队列数据，探讨了基于常规血液生物标志物估算的生物学衰老与早发性结直肠腺癌风险的关联，并将早发性结直肠神经内分泌肿瘤作为对照结局进行分析。结果显示，在纳入近20万名50岁以下参与者的大型前瞻性队列中，与参照组相比，常规血液检查提示的生物学衰老加速组早发性结直肠腺癌风险升高93%（HR=1.93），尤其是结肠腺癌；早发性结直肠神经内分泌肿瘤与生物学衰老加速未显示一致性关联。这提示，源自常规血液生物标志物的生物学衰老指标可进一步补充风险分层，支持对年轻成人更早进行结直肠癌筛查及更个性化的决策。

研究一览

研究方法

本前瞻性队列分析采用韩国大型前瞻性健康筛查队列（Kangbuk Samsung Health Study）的数据，最终分析队列包含198 491名50岁以下成人参与者，这些参与者于2011~2021年间接受健康筛查。

生物学年龄采用表型年龄（PhenoAge）算法估算，该算法将实际年龄与常规检测中的9项血液标志物相结合：白蛋白、肌酐、葡萄糖、C反应蛋白、淋巴细胞百分比、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、碱性磷酸酶和白细胞计数。根据参与者的生物学年龄相对于同一实际年龄队列平均值的偏离程度分组：生物学年龄比平均值小2岁以上（衰老减速组）、在±2岁以内（参照组），或大2岁以上（衰老加速组）。新发早发性结直肠腺癌病例通过韩国癌症登记处确定，并按部位（结肠或直肠）和肿瘤类型分组。研究采用Cox比例风险模型，在调整人口学、行为及临床因素后，分析生物学年龄加快与早发性结直肠腺癌发病之间的关联，同时将结直肠神经内分泌肿瘤作为对照结局进行分析。

研究结果

在198 491名基线时无结直肠癌的50岁以下韩国成年人中，平均年龄为32.8±4.5岁。

在中位随访7.7年期间，127名参与者确诊为早发性结直肠腺癌。在仅校正年龄和性别的模型中，与参照组相比，生物学衰老减速组和加速组的HR分别为0.70和1.55（P<0.001）（表1）。多变量调整后关联方向相似；且在时间依赖性Cox模型中保持显著：与参照组相比，生物学衰老加速组早发性结直肠腺癌的发生风险高93%（HR=1.93），PhenoAge加速每增加1个单位，早发性结直肠腺癌风险增加7%。排除有糖尿病、高血压和心血管疾病史的参与者后，敏感性分析结果相似。限制性立方样条模型显示，早发性结直肠腺癌风险随PhenoAge加速呈单调、近似线性的增加（图1）。基于四分位数的分析证实了剂量-反应梯度，与连续和样条回归模型的结果一致。

表1. 生物学年龄加速类别与发生早发性结直肠腺癌的风险

图1. 样条模型中PhenoAge加速与早发性结直肠腺癌的关联

进一步分析显示，生物学衰老效应因肿瘤部位而异：结肠腺癌的关联更强（时依模型中衰老加速组HR=2.32；多变量模型中HR=1.66），而直肠腺癌未显示统计学上的显著关联（表2）。

表2. 生物学年龄加速分类与按解剖亚部位划分的早发性结直肠腺癌发病风险

在滞后时间敏感性分析中，排除随访第1年或第2年内确诊的病例后，衰老加速仍与更高的早发性结直肠腺癌风险显著相关（1年滞后HR=1.53，2年滞后HR=1.62），在3年和4年滞后后仍方向一致；PhenoAge加速每增加1个单位的关联在所有滞后期间均保持统计学显著性。

在PhenoAge各组成成分中，较高的淋巴细胞百分比（HR=0.83）和较高的平均红细胞体积（HR=0.86）与较低的早发性结直肠腺癌风险相关；较高的红细胞分布宽度（HR=1.17）与较高的风险显著相关；葡萄糖显示出临界显著的风险增加关联（HR=1.10）。在对其他PhenoAge成分进行相互调整后，没有任何单一成分保持统计学显著性。

亚组分析显示，生物学衰老与早发性结直肠腺癌之间的关联在性别、年龄、肥胖、结直肠癌家族史及出生队列各亚组中大体一致，未观察到统计学显著的交互作用（表3）。PhenoAge加速在不同出生队列中存在差异，其中位数从1960s~1970s出生队列到1990s~2000s出生队列呈下降趋势；但进一步按10年出生队列分层调整后，结果未发生实质性改变，衰老加速组仍与较高的早发性结直肠腺癌风险相关（HR=1.50），PhenoAge加速每增加1个单位亦如此（HR=1.06）。

表3. 生物学年龄加速与临床相关亚组中早发性结直肠腺癌风险之间的关联

作为内部对照，早发性结直肠神经内分泌肿瘤与生物学衰老加速之间未显示一致关联，提示该关联可能特异于腺癌。中位随访7.7年期间，142名参与者确诊为早发性结直肠神经内分泌肿瘤。样条模型未显示与PhenoAge加速值存在清晰的剂量-反应关联，全程置信区间均较宽；同样，当PhenoAge加速值以连续变量建模时，未观察到显著关联，在时依模型中分类关联也被削弱。

研究结论

以PhenoAge衡量的生物学衰老加速与早发性结直肠腺癌风险升高相关，该发现对腺癌具有特异性，而未见于早发性结直肠神经内分泌肿瘤。这些发现表明生物学衰老指标可作为实际年龄风险分层方法的补充，但仍需进一步研究来确定纳入生物学衰老指标是否能够改善早期检测并减轻早发性结直肠腺癌的疾病负担。

参考文献Chang Y, et al. Accelerated Biological Aging and Risk of Early-Onset Colorectal Cancer: Findings from a Large Prospective East Asian Cohort. Clin Gastroenterol Hepatol. 2026 Oct 5:S1542-3565(26)00744-5.

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