编者按：在1月26日举行的ASCO Plenary Series: January 2022 Session上，波特兰VA卫生保健系统和俄勒冈卫生科学大学的Michael C. Heinrich报告了INTRIGUE试验结果，该试验未达主要终点PFS（Abstract 359881）。对于接受一线伊马替尼治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者，在KIT外显子11突变的患者中，应用ripretinib治疗对比舒尼替尼治疗可获得更长的PFS（8.3个月 vs. 7.0个月），但ripretinib组1.3个月的优势并不具有统计学意义（HR 0.88；95%CI：0.66~1.16；P=0.36）。而ripretinib治疗组表现出更好的耐受性。
绝大多数GIST患者（约80%）以KIT基因的原发性致癌突变为特征，其中大部分发生在外显子11。伊马替尼长期以来一直是GIST的一线治疗标准，特别是对于KIT外显子11突变的患者，这些患者通常对该治疗反应良好。然而，随着时间的推移，绝大多数患者最终对伊马替尼产生耐药性。
舒尼替尼对许多伊马替尼耐药突变仍然有效，目前是唯一被批准的二线治疗方案，用于既往伊马替尼治疗的晚期GIST患者。尽管如此，由于舒尼替尼对KIT、PDGFR、VEGFR、RET、FLT-3和其他受体酪氨酸激酶的广谱活性，许多患者和医生对其相关的副作用持谨慎态度。
INTRIGUE试验是一项全球、随机Ⅲ期，旨在确定在发生疾病进展的晚期GIST患者或对伊马替尼不耐受的GIST患者中，ripretinib是否可能提供比舒尼替尼更好的治疗方案。与舒尼替尼相比，ripretinib的活性谱更窄，且研究人员假设，无论存在何种突变，ripretinib通过将这些受体酪氨酸激酶锁定在不活跃状态，来抑制KIT和PDGFRA。
共有453例发生疾病进展或对伊马替尼不耐受的GIST患者参与了INTIRUGE试验，其中72%的患者伴有KIT第11外显子突变。对主要终点PFS，以及客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）的关键次要终点进行分析，从KIT第11外显子亚组开始，然后继续到整个研究人群。
不幸的是，这两个人群都没有显示出ripretinib优于舒尼替尼的疗效结果。在KIT外显子11突变的患者中，尽管与舒尼替尼相比，ripretinib显示PFS持续时间稍长，但在整个研究人群，并没有观察到显著的差异（中位PFS，ripretinib比舒尼替尼：8.0个月 vs. 8.3个月；HR 1.05，95%CI：0.82~1.33；P=0.72）。在ORR方面也观察到了类似的趋势，在KIT 外显子11突变亚组中，ripretinib较舒尼替尼表现出数值上的优势（23.9% vs. 14.6%），而在所有接受治疗的患者中优势较小（21.7% vs. 17.6%）。OS数据尚不成熟。
虽然这一结果仍令人失望，但ripretinib相比舒尼替尼表现出更好的耐受性。舒尼替尼通常会引起广泛的治疗毒性。而事实上在该试验中，ripretinib组与舒尼替尼组相比，应用ripretinib治疗没有出现更频繁的3/4级TEAEs（差异≥5%），其3/4级治疗相关紧急不良事件TEAEs）的总发生率显著降低（41.3% vs. 65.6%），几个3/4级TEAEs包括：高血压（8.5% vs. 26.7%）、手足综合征（1.3% vs. 10.0%）和中性粒细胞减少症（0.0% vs. 6.3%）。
评论
鉴于该研究未达到主要终点，Heinrich表示，目前还没有计划寻求监管部门批准将ripretinib作为GIST的二线治疗药物。然而，基于目前的适应证，该药仍可作为GIST的第4线或后期治疗选择。
Heinrich指出，这项试验非常有帮助，它提供了关于ripretinib和舒尼替尼活性的数据。舒尼替尼自2006年1月就已被批准用于GIST，它在该试验中的效果优于最初的注册试验，这可能是因为GIST患者的情况比以往任何时候都好，也因为医生和护理专家知道如何更好地管理任何治疗相关的毒性。Heinrich还指出，与最初关键试验中评估的间歇给药方案相比，目前大多数患者接受的舒尼替尼剂量略低，且是连续给药。
尽管从统计学角度来看，这是一项阴性试验，但Heinrich博士认为，对于临床医生和患者来说，重要的是要理解在伊马替尼治疗失败后，所观察到的ripretinib对比舒尼替尼在疗效上的可比性、有意义的临床活性和更好的耐受性。Heinrich指出，他们的目标是围绕INTRIGUE研究的全部结果，为肿瘤界和晚期GISTs患者提供科学教育，帮助医生为其患者做出明智的最佳治疗决策。
尽管INTRIGUE研究未达PFS的主要终点，但相比舒尼替尼，ripretinib治疗KIT外显示11突变的GIST患者仍获得了更长的中位PFS。ripretinib和舒尼替尼的疗效似乎具有可比性，而Ripretinib比舒尼替尼表现出更好的耐受性。丹尼-法伯癌症研究所的George D. Demetri指出，“毫无疑问，ripretinib对GIST患者更有益，其他已获批的胃肠道间质瘤药物也是如此。这项试验确实指出，即使在某种程度上毫无疑问有效的药物，也可能在旨在显示其优于现有疗法的试验中‘失败’。然而，医生应该仔细使用这些数据，根据胃肠道间质瘤患者的情况和偏好，了解并定制最佳的治疗方案。”
来源：Michael C. Heinrich, FACP, MD. INTRIGUE: A phase III, randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of ripretinib versus sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib. Presented at: ASCO Plenary Series: January 2022 Session, Jan 26, 2022.