转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗一直是临床探索的核心焦点。双药化疗联合抗EGFR单抗是RAS野生型左半mCRC患者的标准一线治疗方案。然而，将化疗强化至三药方案并联合抗EGFR治疗的临床价值仍存在争议。DEEPER研究旨在评估改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）三药化疗联合西妥昔单抗对比mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗一线治疗RAS野生型mCRC患者的疗效和安全性。既往初步分析显示，在RAS野生型mCRC患者中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗较联合贝伐珠单抗在缓解深度（DpR）方面取得了统计学显著改善。

近日，DEEPER研究最终分析结果在线发表于国际肿瘤学顶尖期刊Journal of Clinical Oncology。数据显示，在整体符合方案人群中，两组生存结局未显示差异；在RAS/BRAF野生型左半mCRC亚组中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组较联合贝伐珠单抗的中位无进展生存期（PFS）显著延长（14.8个月 vs. 11.9个月，HR=0.71，95%CI：0.52~0.97，P=0.029），OS呈现获益趋势（中位OS：50.2个月 vs. 40.2个月，95%CI：0.53～1.05，HR=0.74）；探索性分析进一步提示男性患者及肝外转移患者可能从该方案中获益更多。

研究方法

DEEPER是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，纳入年龄≥20岁、ECOG评分为0或1分、具有可测量病灶、经组织学确诊的RAS野生型不可切除mCRC患者。患者按1:1随机分配至mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组或mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组。主要研究终点为DpR，次要终点包括客观缓解率（ORR）、PFS、OS及安全性等。本次报告为更新后的最终生存结局分析，并针对RAS/BRAF野生型左半mCRC患者进行了探索性亚组分析。采用延长随访数据，在符合方案集中分析最终OS和PFS，同时根据肝转移局限性和性别进行亚组探索。

研究结果

2015年7月至2019年6月期间，共纳入359例RAS野生型mCRC患者。在符合方案集中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组和mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组分别有159例和162例患者。在RAS/BRAF野生型左半mCRC的更新分析中，两组分别有86例和92例可评估，在该亚组人群中两治疗组的基线人口学特征和疾病特征分布均衡。本次最终分析时，中位随访时间为75.8个月。

在符合方案集人群中，两治疗组间未观察到统计学显著的生存差异，但按原发肿瘤部位分层时可观察到不同的生存模式：

在符合方案集人群中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组较mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的PFS和OS均无显著差异（表1）。

在RAS/BRAF野生型左半mCRC亚组中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组较mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的PFS显著改善，疾病进展风险降低29%（中位PFS：14.8个月 vs. 11.9个月，HR=0.71，95%CI：0.52~0.97，P=0.029）；两组中位OS分别为50.2个月和40.2个月（HR=0.74，95%CI：0.53~1.05，P=0.091）；两组的中位DpR分别为59.2%和47.5%（P=0.0017）；两组ORR分别为75.6%和72.8%（P=0.67）；疾病控制率（DCR）均为100%；R0切除率分别为31.4%和22.8%（P=0.20）（表1）。

相反，在RAS/BRAF野生型右半mCRC亚组中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组相较mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组未观察到生存获益。两组中位PFS分别为9.7个月和14.7个月（HR=2.13，95%CI：1.04～4.37，P=0.034）；中位OS分别为31.6个月和47.3个月（HR=1.62，95%CI：0.74～3.54，P=0.22）（表1）。

表1. 根据RAS/BRAF状态和原发肿瘤部位分层的mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组对比mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的临床结局

在RAS/BRAF野生型左半mCRC人群中的探索性亚组分析进一步提示治疗效果因临床因素存在异质性：

mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组对比mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组在存在肝外转移性疾病的患者中显示出更长的OS获益趋势（中位OS：50.2个月 vs. 38.6个月，HR=0.60，P=0.014）（图1）。

图1. 根据肝脏疾病状态分层的RAS/BRAF野生型左半mCRC患者的PFS和OS：（A）肝脏局限性病变患者的PFS；（B）肝外转移性疾病患者的PFS；（C）肝脏局限性病变患者的OS；（D）肝外转移性疾病患者的OS

此外，治疗效果与性别之间观察到潜在的交互作用。在男性患者中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗组和mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的中位OS分别为52.8个月和40.2个月（HR=0.59，95%CI：0.38~0.91，P=0.016），而在女性患者中未观察到生存优势（P=0.55）。

图2. 在RAS/BRAF野生型左半mCRC患者中按性别分层的OS

安全性方面，3~4级不良事件的发生率在两个治疗组之间相当。最终分析中未发现新的或非预期的安全性信号。

表2. 安全性分析结果

研究结论

DEEPER研究显示mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗可实现更佳的肿瘤缩小，并可能在经选择的RAS/BRAF野生型左半mCRC患者中获得良好结局，同时在男性和肝外转移患者中观察到获益的探索性信号。

小结

DEEPER研究的最终生存分析基于超过5年的长期随访，为RAS/BRAF野生型左半mCRC患者的一线强化治疗策略提供了循证补充。在整体RAS野生型人群中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗相较于联合贝伐珠单抗，可实现更显著的肿瘤退缩，但并未显示统计学显著的生存优势；然而，在预设的RAS/BRAF野生型左半mCRC亚组中，mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗方案显著延长了中位PFS（PFS：14.8个月 vs. 11.9个月，HR=0.71，P=0.029），且中位OS呈现出近10个月的获益趋势（50.2个月 vs. 40.2个月，HR=0.74）。探索性分析进一步揭示了治疗效果的异质性，主要体现在转移模式和性别两个方面。在肝外转移患者中，西妥昔单抗方案显示出更优的OS获益趋势；对于非肝局限转移（如全身性播散）的患者，采用强效肿瘤缩小方案已被证实可延长生存期，这与既往研究结论相呼应。性别方面，男性患者的中位OS显著延长，而女性患者未观察到类似获益。这一差异可能部分归因于女性患者皮肤毒性发生率更高及由此导致的剂量强度偏低。此外，西妥昔单抗介导的抗体依赖性细胞毒性作用与自然杀伤（NK）细胞密切相关，而男性NK细胞计数通常较高，这些因素可能共同参与了性别间疗效差异的形成。

当然，本研究存在若干局限性。作为Ⅱ期研究，其统计学功效不足以检测OS差异；所有亚组分析均为探索性且未校正多重性；入组时部分患者BRAF状态缺失及后续治疗线交叉使用亦可能干扰长期结局解读等。尽管如此，随访的成熟度以及各相关临床终点结果的一致性，支持了总体结论的稳健性。

总体而言，DEEPER研究的长期随访数据进一步支持了在RAS/BRAF野生型左半mCRC患者中采用mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗作为强化一线治疗策略的潜在价值。未来仍需更大样本的验证性研究及更精准的生物标志物探索，以优化个体化治疗决策。

参考文献Sunakawa Y, et al. Long-Term Survival Outcomes of Modified-FOLFOXIRI Plus Cetuximab Versus Bevacizumab in RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Final Analysis of the DEEPER Trial. J Clin Oncol. 2026 Aug 27:JCO2600355.

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