编者按：美国时间2022年1月20～22日，消化肿瘤领域的第一场大型国际盛会——美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）以线上会议的形式举办。会议第三天以口头报告（Oral Abstract）、摘要速递（Rapid Abstract）和壁报交流（Poster）三种类型展示了肠癌领域的研究进展。本期与您分享口头报告专场中的几项研究。
【ABSTRACT 8】Ⅱ期CheckMate 9X8 研究结果：纳武单抗（NIVO）+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂（mFOLFOX6）/贝伐珠单抗（BEV）vs. mFOLFOX6/BEV作为一线方案（1L）在转移性结直肠癌（mCRC）治疗中的比较
第一作者：Heinz-Josef Lenz, MD
背景：mCRC的标准一线治疗包括氟尿嘧啶联合奥沙利铂和/或伊立替康，及一种生物制剂。NIVO联合标准一线治疗方案或将增强一部分mCRC患者的抗肿瘤活性。CheckMate 9X8评估了NIVO+mFOLFOX6/BEV对比 mFOLFOX6/BEV一线治疗mCRC患者的疗效（NCT03414983）。
方法：既往未接受过治疗、不可切除的mCRC患者按照2:1随机分为NIVO 240 mg+mFOLFOX6/BEV Q2W（NIVO + 标准治疗组SOC) 或mFOLFOX6/BEV Q2W (标准治疗组SOC）。主要终点是根据RECISTv1.1版本BICR评估的无进展生存期（PFS）。关键的次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存率（OS）和安全性。
结果：共195例患者被随机分为NIVO+SOC组（n=127例）和SOC组（n=68例）。NIVO+SOC组的中位随访时间为23.7个月（0~33.2个月），SOC组的中位随访时间为23.2个月（0~32.3个月）。中位治疗持续间，NIVO+SOC组为9.9个月（0.1~31.8个月），SOC组为7.7个月（0.1~26.7个月）。PFS的风险比HR（95%CI）为0.81(0.53~1.23；P=0.30)，未达到预设的统计学意义阈值（两组中位PFS，11.9个月；详见表1）。12个月后NIVO+SOC组比SOC组的PFS率更高（详见表1）。ORR为：60%，SOC组46%（优势比1.72[95%CI：0.96~3.10]），中位(95%CI)DOR为：NIVO + SOC组12.9个月(9.0~13.1个月)，SOC组9.3个月(7.5~11.3个月)(详见表1)。NIVO + SOC组的患者3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率较高，然而没有发现新的安全信号（详见表1）。包括肿瘤突变和基线CD8水平在内的生物标志物将来不久的将来进行分析。
结论：主要终点PFS未达到；然而，在一线治疗mCRC患者中，NIVO+SOC相较于SOC在12个月后显示出更高的PFS率、更高的肿瘤缓解率和更持久的缓解时间，且安全可控。临床试验信息：NCT03414983。
表1. 研究结果
【ABSTRACT9】CIRCULATE-Japan中一项观察GALAXY研究：结直肠癌患者辅助治疗中循环肿瘤DNA动力学与临床预后的关系
第一作者：Masahito Kotaka, MD, PhD
背景：以循环肿瘤DNA（ctDNA）为基础的分子肿瘤残留（MRD）检测，通过准确评估术后复发风险和评价辅助化疗（ACT）疗效，或将筛选出可能从标准治疗（SOC）——辅助化疗中获益更多的患者。在此，我们总结了GALAXY研究（一项检测MRD的观察性研究）中的分析结果，以评价ctDNA动力学和短期临床预后及ACT疗效之间的关系。
方法：一种个性化的肿瘤信息检测用于结直肠癌（CRC）患者术后MRD的监测。研究共分析了6个月的无病生存率（DFS），排除了纳入相关Ⅲ期临床研究（VEGA和ALTAIR）的患者。
结果：2020年06月至2021年04月共纳入1365例CRC患者；其中116例分期为pI期，478例为pⅡ期，503例为pⅢ期，268例为可切除的寡转移pⅣ期（16% [42/268] 的患者接受了新辅助化疗）。从4w至12w通过ctDNA动力学进行检测，6M-DFS分别为：“阴性到阴性”组为98%（N=618例），“阴性到阳性”组为59%（N=32例），“阳性到阴性”组为100%（N=58），“阳性到阳性”组为45%（N=78例），“阳性到阴性”组和“阳性到阳性”组之间存在显著差异，风险比（HR）52.3 (95%CI：7.2~380.5；P<0.001)，中位随访时间为6.6个月。此外，188例在4w时MRD+的患者根据12w时MRD的状态，有95例患者按照研究者建议接受了标准术后辅助化疗（80/95例接受了氟尿嘧啶+奥沙利铂化疗，15例接受了单药氟尿嘧啶化疗）。术后化疗组相较未化疗组在12w时的ctDNA清除率显著升高，pⅠ-Ⅳ期患者中为57%（54/95）vs. 8%（7/93）（P<0.001），pⅡ-Ⅲ期的患者则为58%（42/72）vs. 11%（4/37）（P< 0.001）。此外在24w时术后化疗组的ctDNA清除率也显著高于未化疗组，pⅠ-Ⅳ期患者中为26%（7/27）vs. 0%（0/30）（P=0.003），pⅡ-Ⅲ期的患者则为33%（7/21） vs. 0%（0/15）（P=0.03）。术后化疗组的ctDNA清除的累积发生率也显著高于未化疗组（24w时为67% vs. 7% ;累积HR=17.1；95%CI：6.7~43.4；P<0.001）。在4w时MRD+的患者中，术后化疗组的6M-DFS率也显著高于未化疗组，分别为84%vs34%（HR=0.15; 95%CI：0.078~0.25；P<0.001），且几乎见于所有分期的患者中，甚至包括pⅡ期的患者。
结论：这项来自GALAXY研究的分析时迄今为止规模最大的MRD分析，证实了ctDNA动力学与MRD+患者临床预后之间的关系。我们的研究表明通过使用该检测方法对术后治疗决策进行分层，以筛选出从术后辅助化疗中获益的所有分期的患者，甚至包括pⅡ期的患者。VEGA和ALTAIR临床试验目前正在开展关于根据ctDNA结果制定辅助治疗策略的研究，结果将在未来的会议上展出。临床试验信息：jRCT1031200006。
【ABSTRACT 10】JCOG1018研究 (RESPECT)：一项关于mFOLFOX7或 CapeOX联合贝伐珠单抗对比5-FU/I-LV 或卡培他滨联合贝伐珠单抗作为老年转移性结直肠癌患者初始治疗疗效比较的随机Ⅲ期临床试验
第一作者：Tetsuya Hamaguchi, MD, PhD
背景：将奥沙利铂（OX）加入氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗（BEV）作为老年转移性结直肠癌（MCRC）患者的初始治疗，其疗效目前尚不明确。因此，我们开展了一项随机对照试验，以明确添加OX对无进展生存期（PFS）的改善。该JCOG试验最初计划作为NCCTG的平行研究，但NCCTG试验被提前终止。
方法：纳入患者的标准为不可切除的转移性结直肠癌和组织学证实的腺癌，年龄为70~74岁PS评分2分，或75岁以上ECOG PS评分1-2分。符合条件的患者按照1:1随机分到OX治疗组或无OX治疗组。研究开始前宣布是否使用5-FU+亚叶酸钙（5-FU/I-LV）或卡培他滨（CAPE）。选项包括5-FU/I-LV+BEV（C），CAPE+BEV (D)，mFOLFOX7+BEV (E)，或CapeOX+BEV (F)。CAPE的剂量通过肌酐清除率来调整。主要终点为PFS。计划样本量本250例患者，检测风险比（HR）为0.75，单侧α为5%和70%。预期为满足主要终点，总生存率（OS）的HR小于0.8.
结果：在2012年09月至2019年03月间，共纳入251例患者，随机分为OX组（126例）和无OX组（125例）。中位年龄为79岁，年龄构成为70~74岁/75~79岁/80~84岁/85+岁：5%/45%/37%/13%，PS评分构成为0/1/2：53%/39%/7%。251例患者中，241例患者发生了PFS事件，223例发生了OS事件。中位PFS (mPFS) ：无OX组为9.4个月(95%CI：8.3~10.3)，OX组为10.0个月 (9.0~11.2) (HR 0.837, 90.5%CI [0.673~1.042]，单侧P=0.086)。中位OS：无OX组为21.3个月(18.7~24.3) ，OX组为19.7个月(15.5~25.5)(HR 1.054 [0.810~1.372])。缓解率：无OX组为29.5% (21.2~38.8)，OX组为47.7% (38.1~57.5)。EQ-5D评分从基线到治疗后有所改善的患者比例没有差异（优势比0.94 (0.51~1.75)）。无OX组的1例患者和OX组的3例患者的死亡认为与治疗相关。
结论：添加奥沙利铂与未添加奥沙利铂相比没有生存获益。老年MCRC患者不推荐使用奥沙利铂作为初始治疗方案。临床试验信息：UMIN000008866。
表2. 研究结果
【ABSTRACT 11】关于接受为期6个月奥沙利铂为基础的辅助化疗的III期结肠癌患者早期停止治疗和早期停止奥沙利铂治疗对预后的影响
第一作者：Claire Gallois, MD
背景：为期6个月的以奥沙利铂为基础的辅助化疗目前仍是高危Ⅲ期结肠癌（CC）患者的标准治疗。早期停止治疗（ETD）可能使预后变差。此外，目前尚缺乏关于早期仅停用奥沙利铂（EOD）对预后影响的数据。
方法：我们从ACCENT和IDEA数据库中里11个相关临床试验中计划接受6个月辅助氟尿嘧啶联合奥沙利铂（FOLFOX或CAPOX）治疗的患者中，筛选出ETD和EOD 的患者，并对其预后进行分析研究。ETD定义为在75%的化疗周期前停止治疗，EOD定义为奥沙利铂使用75%的周期之前，仅停止使用奥沙利铂，同时继续使用氟尿嘧啶。采用Cox模型评估ETD/EOD和总生存期（OS）和无病生存期（DFS）之间的关系。
结果：ETD分析纳入了10 444例患者（采用FOLFOX方案人数n=7033，CAPOX方案人数n=3411），其中20.9%的患者终止了治疗（17.8%FOLFOX，27.2%CAPOX，P<0.001）。在7243例患者中，18.8%经历了停用奥沙利铂（17.4% FOLFOX vs. 21.4% CAPOX，P<0.001）。与那些无ETD或EOD的患者相比，ETD或EOD的患者在统计学上更有可能发生在女性、高龄、ECOG-PS评分≥1分，除了ETD，体重指数（BMI）＜18.5 kg/㎡。在多因素分析中，ETD在总体人群中与DFS和OS的下降相关（HR：1.40；95%CI：1.23~1.58，P<0.001，HR：1.51 95%CI：1.31~1.74，P<0.001）。FOLFOX和CAPOX方法也存在同样的结果，除了低危组的CAPOX方案的DFS和OS，每种方案的低危和高危组均存在同一的结果。相比之下，EOD在总体人群所有方案亚组中与DFS和OS的降低无关（HR：1.10，95%CI：0.77~1.58，P=0.6；HR：0.97，95%CI：0.62~1.52，P=0.9），在低危组(HR：0.97，95%CI：0.56~1.66，P=0.9；HR：0.97，95%CI：0.51~1.82, P=0.9) ，在高危组（HR：1.22，95%CI：0.74~2.02，P=0.4；HR：1.05，95%CI：0.53~2.08，P=0.9）。
结论：在接受为期6个月的以奥沙利铂化疗的III期结肠癌患者，ETD与DFS和OS的降低相关。在6个月的计划内出血相关的神经毒性，这些数据并不支持继续使用奥沙利铂超过75%的辅助化疗周期，并证明了氟尿嘧啶仍然是结肠癌辅助化疗的基石。