编者按：美国时间1月20～22日，以线上会议召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2022）第二天，进行的是肝胆胰肿瘤领域研究进展及临床经验的交流。本期向您分享口头报告专场的四篇研究进展。值得特别关注的是，中山大学附属第一医院彭振维教授为第一作者的一项研究入选口头报告专场（ABSTRACT 380）。
【ABSTRACT 518】Trybeca-1：Eryaspase 联合化疗与单独化疗作为晚期胰腺癌患者二线治疗的随机Ⅲ期研究（NCT03665441）
Trybeca-1：A randomized， phase 3 study oferyaspasein combination with chemotherapy versus chemotherapy alone as second-line treatment in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma（NCT03665441）
第一作者：Pascal Hammel， MD， PhD
背景：存在于红细胞中的天冬酰胺酶eryaspase是一种正在开发的研究产品。体内的天冬酰胺酶诱导天冬酰胺和谷氨酰胺的降解，这对癌细胞的生长和存活至关重要。一项针对晚期胰腺癌患者的早期Ⅱb期研究显示，eryaspase 联合化疗可提高总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
方法：TRYbeCA-1 是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，在该研究中，仅接受过一种全身性抗癌治疗的晚期胰腺癌患者接受eryaspase 联合化疗。患者以1:1的比例随机接受吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇或伊立替康/氟尿嘧啶（5FU）治疗（取决于接受的一线治疗），联合或不联合eryaspase，在第1天和第15天静脉输注给药，每次4周为一周期。关键的入组标准包括一线全身治疗时或之后的进展、ECOG 体能状态0或1、Ⅲ~Ⅳ期疾病、疾病进展的记录证据、可用的肿瘤组织和正常的器官功能。主要研究终点是OS。
双侧显著性水平为5%、检验功效为90%的情况下，预设治疗效果风险比为0.725时，计算后得知共需要412例患者。
结果：该研究共纳入512例患者。治疗组之间的基线特征得到了很好的平衡。该研究未达到OS主要终点（HR：0.92: 95%置信区间[CI]：0.76~1.11；P值为0.375）。接受eryaspase加化疗的患者的中位OS为7.5个月（95%CI：6.5~8.3），而单独化疗为6.7个月（95%CI：5.4~7.5）。与对照组109例患者相比，接受eryaspase和伊立替康-5FU治疗的107例患者仅仅有OS获益的趋势，中位OS分别为8.0个月和5.7个月[HR 0.81（95%CI：0.60~1.09）]。根据各种预后因素进行分组，发现治疗效果是一致的。eryaspase和对照组的中位PFS分别为3.7个月和3.5个月[HR：0.89（95%CI：0.73~1.07），P值为0.215]。eryaspase和对照组的疾病控制率分别为57.6%和49.0%（P值为0.047）。eryaspase组最常见的不良事件是虚弱、腹泻和贫血（3~4级：分别为16.9%、7.66%和17.3%）。eryaspase似乎没有明显增加化疗的毒性。
结论：这项大型前瞻性研究没有达到改善eryaspase治疗患者OS的主要终点。然而，在伊立替康/5FU亚组中eryaspase表现出良好的耐受性和令人鼓舞的生存获益，值得进一步研究。（临床试验信息：NCT03665441）
【ABSTRACT 378】Durvalumab联吉西他滨加顺铂（GemCis）在治疗晚期胆道癌的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（TOPAZ-1）
A phase 3 randomized， double-blind， placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin（GemCis）in patients（pts）with advanced biliary tract cancer（BTC）：TOPAZ-1
第一作者：Do-Youn Oh， MD， PhD
背景：胆道恶性肿瘤（BTC）是一种少见的异质性肿瘤，预后较差。BTC免疫学特征研究表明，检查点抑制剂可能产生抗肿瘤免疫反应，并且在单药检查点抑制剂在晚期肿瘤患者中能够产生一定的临床效果。一项Ⅱ期临床研究表明，Durvalumab（PD-L1抑制剂）联合吉西他滨加顺铂（GemCis）在晚期BTC中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。TOPAZ-1研究（NCT03875235）是首个在晚期BTC中评估一线免疫疗法加GemCis效果的III期全球临床研究。
方法：在这项双盲研究中，因不可切除局部晚期、复发或转移的不可切除BTC患者按1:1比例被随机分为Durvalumab（1500 mg，q3w）联合GemCis组（顺铂25 mg/m2+吉西他滨1000 mg/m2，d1、d8，q3w）和安慰剂联合GemCis组（顺铂25 mg/m2+吉西他滨1000 mg/m2，d1、d8，q3w），最多治疗8周期后，开始继续使用Durvalumab（1500 mg，q4w）或安慰剂，直到出现疾病进展或毒性不可耐受。根据疾病状态（最初不可切除、复发）和原发肿瘤位置（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）进行随机化分层。主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
结果：在本次中期数据分析截止时间时（2021年8月11日），685例患者被随机分配接受Durvalumab联合GemCis（n=341）或安慰剂联合GemCis（n=344；见表1）治疗。该研究达到主要研究终点：Durvalumab联合GemCis组较安慰剂联合GemCis相比显著改善OS（风险比[HR]，0.80；95%置信区间[CI]，0.66~0.97；P=0.021）。与安慰剂相比，durvalumab也显著改善患者PFS（HR 0.75；95%CI：0.64~0.89；P=0.001）。Durvalumab组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。62.7%接受Durvalumab治疗的患者和64.9%的接受安慰剂治疗的患者发生3/4级治疗相关不良事件（TRAE）。TRAE导致8.9%的接受Durvalumab的患者和11.4%的接受安慰剂的患者停用任何研究药物。
结论：在晚期BTC患者中，Durvalumab+联合GemCis与安慰剂联合GemCis相比显著改善OS和PFS，且安全性可控，这表明Durvalumab联合GemCis有可能成为新的一线治疗标准。临床试验信息：NCT03875235。
表1
*安全性数据百分比从安全性分析人群中计算得到（n=338 for durvalumab + GemCis and n=342 for placebo + GemCis）。
【ABSTRACT 379】Tremelimumab（T）和 durvalumab（D）作为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者（pts）的一线治疗的 3 期随机、开放标签、多中心研究：HIMALAYA。
Phase 3 randomized， open-label， multicenter study of tremelimumab（T）and durvalumab（D）as first-line therapy in patients（pts）with unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）：HIMALAYA
第一作者：Ghassan K. Abou-Alfa， MD， MBA
背景：一项Ⅱ期不可手术切除肝细胞癌临床研究（Study 22，NCT02519348）表明，在STRIDE（单次给药tremelimumab+常规间隔给药度伐利尤单抗）方案（以前称为T300+D）中，在D药（度伐利尤单抗，抗PD-L1抗体）中添加单次T药（Tremelimumab，抗CTLA-4抗体）初始剂量，显示出令人鼓舞的临床效果和可耐受的毒性，这意味着单次T药的暴露足以改善D药的活性。HIMALAYA（NCT03298451）研究评估STRIDE或D与索拉非尼（S）在不可手术切除肝癌中的有效性和安全性。
方法：HIMALAYA研究是一项开放标签、多中心、Ⅲ期临床研究，其中不可切除且既往未接受过全身治疗的患者最初被随机分配至STRIDE组（T 300 mg加D 1500 mg[一剂]加D 1500 mg每4周[Q4W]）、D组（1500 mg Q4W）、S组（400 mg每日两次）或T 75 mg Q4W（4剂）加D 1500 mg Q4W（T 75+D）。对Study 22进行计划分析显示T 75+D与D没有显著差异后，故停止招募T 75+D。主要研究目标是比较STRIDE方案与S方案的总生存期（OS）。次要研究目标是D与S在OS方面的非劣效性（NI）（NI临界值：1.08）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR；RECIST v.1.1）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
结果：共计有1171例患者被随机分配到STRIDE组（N=393）、D组（N=389）或S组（N=389）组。在数据分析截止（DCO）时，该研究达到主要研究目标：STRIDE组较S组的OS显着改善（风险比[HR]，0.78；96%CI：0.65~0.92；P=0.0035；见表2）。D在OS方面较S达到了非劣效目标（HR 0.86；96%CI：0.73~1.03）。STRIDE（20.1%）和D（17.0%）的ORR高于S组（5.1%）。没有发现新的安全特征。3/4级治疗相关不良事件（TRAE）在不同分组中的发生率分别为25.8%（STRIDE）、12.9%（D）和36.9%（S）。3/4级肝脏TRAE在不同治疗组的发生率分别为5.9%（STRIDE）、5.2%（D）和4.5%（S）的患者中。未发生食管静脉曲张出血的TRAE。不同组导致停药的TRAE发生率分别为8.2%（STRIDE）、4.1%（D）和11.0%（S）。
结论：HIMALAYA是首个在多样化、具有代表性的不可切除HCC人群中进行深入的长期随访，以评估单一和联合免疫治疗的效果的大型Ⅲ期临床试验。度伐利尤单抗在安全性方面不劣于索拉非尼。与索拉非尼相比，STRIDE方案中单次起始剂量tremelimumab联合度伐利尤单抗的组合显示出卓越的疗效和有利的收益-风险特征。STRIDE方案为晚期不可切除肝癌提供一种新的一线系统治疗方案。临床试验资料：NCT03298451。
表2
【ABSTRACT 380】仑伐替尼联合经动脉化疗栓塞作为晚期肝细胞癌的一线治疗：一项Ⅲ期、多中心、随机对照试验
Lenvatinib combined with transarterial chemoembolization as first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma：A phase 3， multicenter， randomized controlled trial
第一作者：彭振维 中山大学附属第一医院
背景：LAUNCH研究是一项多中心、随机、开放标签、平行分组Ⅲ期临床试验，旨在比较仑伐替尼联合TACE与仑伐替尼单独作为一线治疗在晚期肝细胞癌（HCC）患者中的有效性和安全性。
方法：晚期HCC患者以1:1的比例随机分配接受仑伐替尼联合TACE（LEN-TACE组）和乐伐替尼（LEN组）。随机分层因素包括：东部肿瘤协作组体能状态评分（0 vs. 1）、癌栓（存在vs. 不存在）、体重（<60 vs. ≥60kg）和肿瘤位置。在LEN组和LEN-TACE组中，患者在随机化后3天内均接受口服lenvatinib治疗。对于体重≥60 kg的患者，初始剂量为12 mg/d；对于体重<60 kg的患者，初始剂量为8 mg/d。LEN-TACE组在初次仑伐替尼使用后1天开始进行TACE治疗，然后根据肿瘤和肝功能情况决定是否继续进行TACE治疗。该研究的主要终点是总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR，根据mRECIST完全缓解或部分缓解的患者比例）和不良事件。数据中期分析的截止日期为2021年9月20日。
结果：总体而言，来自中国12家医院的338例患者被随机分配接受仑伐替尼联合TACE（n=170）或仑伐替尼（n=168）治疗。LEN-TACE组的中位随访时间为18.4个月（95%CI：13.7~23.1个月），LEN组为17.0个月（95%CI：14.2~19.8个月）。LEN-TACE组的中位OS为17.8个月（95%CI：16.1~19.5），LEN组为11.5个月（95%CI：10.3~12.7）（分层后的死亡风险比[HR]=0.45，95%CI：0.33~0.61，P<0.001）。LEN-TACE组的中位PFS显著长于LEN组（10.6个月 vs. 6.4个月，HR[风险比]=0.43，P<0.001）（图1）。与单独使用仑伐替尼相比，仑伐替尼联合TACE显著改善ORR（54.1%对25.0%，P<0.001）。LEN-TACE组的3-4级不良事件发生率较LEN组更高：ALT升高（30[17.6%] vs. 2 [1.2%]，P<0.001），AST升高（39[22.9%]] vs. 3[1.8%]，P<0.001），高胆红素血症（16[9.4%] vs. 5[3.0%]，P=0.014）。
图1. OS数据（摘自会议幻灯）
结论：综上所述，本研究表明仑伐替尼联合TACE可改善临床预后，可能成为晚期肝细胞癌的新一线治疗方案。临床试验信息：NCT03905967。