食管癌和胃癌（EGC）是常见的癌症，在世界范围内所有癌症发病率为3%~6%[1,2]。对于局部晚期、可切除的非转移性癌患者，一种治疗模式包括新辅助放化疗和手术。接受这种多模式治疗的EGC患者10年总生存率约为38%。因此，专家们正在积极研究新的治疗策略[3,4]。

 

概要

 

免疫疗法在局部晚期可切除食管胃癌治疗中的作用正在扩大。近期ASCO指南倡导在辅助治疗中选择性使用免疫检查点抑制剂。

 

在新辅助治疗中，免疫检查点抑制剂与放化疗联合使用具有重要的理论基础。目前，许多临床试验正在对这种治疗模式展开研究。

 

通过生物标志物分析，在新辅助治疗中结合免疫治疗的试验具有独特的优势，可以为进一步的转化研究提供关键信息，并优化从免疫治疗中获益的患者的选择。

 

辅助治疗中的免疫治疗

 

免疫检查点抑制剂（ICI）在转移、复发性和局部晚期的EGC患者中具有良好的耐受性，可诱导持久的反应[5,6]。然而，在EGC中使用ICI的经验有限，特别是在那些非转移性可手术疾病患者的一线治疗中。最近报道的3期CheckMate 577研究随机选择794例在新辅助放化疗和R0切除后有残留疾病的局部晚期EGC患者，接受安慰剂或辅助纳武利尤单抗（一种抗PD-1抗体）治疗。无病生存期（DFS）随着辅助纳武利尤单抗的加入而改善（HR 0.69，P<0.001)，试验方案相关的3~4级毒性总体较低(纳武利尤单抗组13%，安慰剂组6%）。这些数据促使美国食品药品管理局批准了纳武利尤单抗在上述情况下的使用，并在2021年ASCO更新了指南，将该药物纳入了局部晚期EGC的治疗。一项事后分析明显表明，PD-L1高表达肿瘤患者优先获得DFS的益处[7-9]。

 

2021 ASCO年会上，CheckMate 577研究的作者又报告了辅助纳武利尤单抗在远期复发率方面的显著改善。这些数据强调了该联合方案的有效性，不仅在增加放化疗后提高局部区域控制率以及生存率，而且在增加辅助免疫治疗后可产生持久的全身反应和DFS，所有这些都是在维持患者报告的生活质量标准的前提下进行的[10]。表1总结了将辅助ICI纳入到局部晚期可切除的EGC治疗模式的一些试验。这些改变实践的研究结果突出表明，迫切需要对将免疫治疗整合到局部晚期EGC的放化疗/手术中进行进一步研究，包括探索性的生物标志物分析来预测预后和预测反应。

 

表1. 在局部晚期可切除EGC的治疗中增加辅助免疫治疗的部分试验

 

新辅助治疗中的免疫治疗

 

电离辐射在肿瘤微环境中具有多种免疫刺激作用，如促进新的肿瘤抗原加工和交叉递呈;然而，它也被证明可以诱导肿瘤细胞表面PD-L1的表达。而后者被提出是一种“辐射抵抗”机制，大量相应的研究证明了在各种癌症模型中放疗和抗PD-L1治疗之间的协同作用[11]。以铂为基础的化疗药物也被证明可以促进PD-L1的表达，从而与抗PD-L1治疗具有协同作用[12,13]。在其他临床前研究数据中，这提供了在放化疗的同时给予ICI的基本原理，而这在EGC患者中是一个活跃的临床研究领域。表2强调了正在进行的将ICI纳入可切除的EGC新辅助治疗的临床试验。

 

这些试验的一个普遍的主要终点是病理完全缓解（pCR）。数据表明，与获得最小/部分病理缓解的患者相比，通过新辅助治疗达到pCR的患者的生存率显著提高[14]。这些试验的基本假设是，在新辅助治疗环境下，同时进行ICI和放化疗将激活免疫系统 ，增加局部肿瘤反应，从而提高pCR率。尽管NCT03604991设置了pCR和DFS两个终点，是一项有潜力的3期试验，但这些正在进行的试验有许多是2期研究。目前有2项试验已有早期结果。NCT03044613报道，在10例患者中，pCR率为40%；16例患者中有2例发生了可接受的3级毒性[15]。2021 ASCO年会上，NCT02998268的研究人员报告了31例可评估患者的pCR率为50%，无归因于帕博利珠单抗的3~4级毒性[16]。未来这些重要试验的结果将指导临床实践和进一步的研究。

 

生物标志物分析

 

有数据表明，某些特定患者对免疫治疗有优先反应[6]。将临床前发现转化为探索性试验终点，如生物标志物分析，可能有助于确定反应者的亚群，并可以考虑对这一亚组进行治疗升级或降低。当与治疗反应相联系时，这种方法也可以进一步提供机制上的见解。在研究将新辅助免疫疗法加入可切除EGC治疗模式的试验中，进行生物标志物分析有一个特定的好处，即在干预前后的多个时间点都可以对肿瘤和血浆采样。目前，作者所在中心正在进行一项Ⅱ期研究——PROCEED研究，调查新辅助帕博利珠单抗联合放化疗对比帕博利珠单抗辅助治疗在局部晚期可切除EGC患者的有效性和安全性。在试验设计中，研究人员纳入了多个时间点的生物标志物分析，目的是研究肿瘤突变负荷，并使用免疫组化方法、RNA表达分析、流式细胞术研究肿瘤免疫细胞群，以及使用下一代测序方法研究T细胞受体库。表2是正在进行的一些类似的生物标志物分析的试验。

 

表2. 正在进行的免疫联合放化疗新辅助治疗局部晚期可切除EGC的试验

 

结论

 

将辅助免疫治疗纳入局部晚期可切除EGC的三联治疗模式，已被证明可显著改善肿瘤预后，并已被ASCO指南推荐为标准治疗。其他方法，如在新辅助治疗中整合免疫治疗，包括应用放化疗，目前正在研究中，根据临床前理论和初步数据显示了有希望的前景。相关的生物标志物分析将进一步提供机制上的新见解，并判断哪些患者将从这些疗法中获得最大益处。

 

参考文献

 

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