编者按：根据一项新的分析，对于可切除胃癌，新辅助放化疗可能比其他治疗方式更好地实现病理缓解（pCR），而任何化疗都可能提供更大的生存益处。目前，这项研究分析发表于JAMA Network Open。
可切除胃癌的治疗采用多模式方法治疗，考虑到疾病的侵袭性，显著改善患者的预后仍具有挑战。随机临床试验发现，与单独手术治疗相比，围手术期化疗、辅助化疗、以及辅助放化疗均可改善无进展生存（PFS）和总生存（OS）。然而，这些治疗方案和组合哪种更佳？目前尚无大规模的正面对比分析。尽管5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）的围手术期化疗方案已成为可切除胃癌辅助治疗的标准，但新辅助和辅助化疗联合或不联合放疗是否优于单独围手术期化疗仍不清楚。由于缺乏关于可切除胃癌最佳治疗策略的数据，关于每种治疗方式的使用和时机的主要指南仍存在争议，目前还没有全球标准的治疗。
因此，洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心的Jun Gon等评估了各种新辅助化疗、辅助化疗和放疗组合与cT2-T4b、任意N期和M0胃癌治疗的结果的相关性。研究可切除胃癌的最佳治疗策略，通过逐个模式的方法，研究人员比较了每个治疗组合在3个终点（pCR、手术边缘状态[SMS]和OS）的临床和病理因素。
在经过筛选183 204例可切除胃癌患者中，3064例患者被纳入分析，患者的中位年龄68岁，57.6%为男性。
研究人员建立了9个治疗组：新辅助放化疗（nCRT），新辅助化疗（nCT），辅助化疗（aCT），辅助放化疗（aCRT），新辅助化疗和辅助放疗，化疗时机未知（CTTU），放化疗时机未知（RTTU），放疗时间未知，无围手术期治疗（NT）。
多变量分析显示：
与NT相比，nCRT的pCR率最高（比值比[OR]为59.55；P<0.001），其次为RTTU（OR 29.94；P=0.004）、nCT（OR 14.60；P=0.001）（表1）。
表1. 对pCR估计的单变量和多变量Logistic回归分析
与NT相比，CTTU与总死亡风险降低最大相关（风险比[HR]，0.41；P<0.001），其次为nCRT（HR 0.48；P<0.001）。
CTTU治疗组的中位OS最高（53.9个月），其次是nCRT（39.1个月）和aCT（36.1个月）。
CTTU组的两年总生存率为65.6%，nCRT组为63.6%，aCT组为59.7%。
研究人员得出结论，nCRT与pCR率最高相关，而CTTU（即新辅助或辅助治疗）与最长的OS相关。
讨论
这项比较有效性的研究发现，nCRT和nCT与pCR率增加相关。该结果与几项Ⅲ期临床试验的结果一致，其中包括医学研究理事会辅助胃灌注化疗（MAGIC）研究、法国的ACCORD07研究以及FFCD研究，这三项研究均发现与单纯手术相比，围手术期化疗可改善手术结果和OS。最近，FLOT4试验建议FLOT应该成为围手术期化疗的新治疗标准。鉴于围手术期治疗可改善预后，且这些试验注意到坚持辅助治疗存在困难，研究趋势已转向探索可切除胃癌的单纯新辅助治疗方法。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC) 40954研究是唯一一项研究比较单纯新辅助治疗与单纯手术治疗的Ⅲ期试验，该研究发现，与单纯手术治疗相比，新辅助化疗与改善R0切除率相关（81.9% vs. 66.7%；P=0.04)，但试验因招募不足而提前终止。Ⅲ期随机试验——多西他赛、奥沙利铂和S-1随后手术+S-1辅助对比手术+S-1辅助治疗晚期胃癌的PRODIGY试验目前正在进行中，旨在探索新辅助化疗随后手术治疗和辅助治疗与前期手术+辅助化疗的比较。初步数据显示，增加新辅助化疗可改善pCR（10.4% vs. 0%；P<0.0001）和无进展生存期（HR 0.70；P=0.02）。在本文介绍的这项研究中，新辅助治疗与pCR率增加相关，这一关系表明，需要更多研究来探索新辅助治疗与团手术期化疗之间的关系，以及哪些人群可从更积极的前期治疗中受益。鉴于既往试验中坚持辅助化疗是困难的，新辅助化疗可能更适合那些预期复发的患者。
本文中，研究结果还表明，鉴于nCRT与nCT的pCR的两两比较差异有统计学意义，新辅助放化疗与新辅助化疗相比，新辅助放化疗与pCR增加相关。在单变量和多变量分析中，与nCT相比，nCRT中OS的风险比也有所降低，这表明与nCT相比，nCRT中pCR率的增加可能与总生存率的提高有关。2009年Ⅲ期POET试验发现了类似结果，即与nCT相比，nCRT提高pCR率，但nCRT的总生存率的增加没有统计学意义，而且POET试验仅限于食管下段和贲门癌患者，目前尚不清楚这一结论是否可外推至所有胃癌患者。Ⅲ期研究Neo-AEGIS研究正在进行中，比较了新辅助卡铂-紫杉醇+放疗（CROSS方案） vs. 围手术期化疗（MAGIC方案或FLOT方案）对于局部晚期食管癌和食管交界处癌的疗效，初步结果显示两种方案在pCR上有显著差异（16% vs. 5%），但3年生存率相似，这提出了一个问题，即pCR是否与提高胃癌生存率相关，并表明围手术期化疗并不次于nCRT。Ⅲ期TOPGEAR试验正在招募可切除胃癌患者，专门对nCT和nCRT进行比较，希望能对这一问题有所启发。
此外，本研究发现接受CTTU（包括新辅助、辅助和围手术期化疗）与中位OS最高和2年生存率最高相关，这表明化疗应作为可切除胃癌多模式治疗的核心。
总之，这是第一次通过两两方式来比较不同治疗方式对可切除胃癌有效性的研究。虽然研究人员无法搞清楚对于接受化疗时机未知的患者，其新辅助或辅助化疗的OS的OR是否最高，但是，两组均与OS结果相关，而围手术期FLOT目前是公认的可切除胃癌的治疗标准。研究发现，nCT和nCRT与pCR相关，与nCT相比，nCRT增加pCR的OR。这些结果提示nCRT在治疗肿瘤负担方面可能比nCT更有效，并可能与改善OS有关。这些结果支持正在进行的TOPGEAR试验。此外，本研究表明，基于化疗与OS增加相关，在可切除胃癌的多模式治疗中，化疗作为标准治疗非常重要。
参考文献：JAMA Network Open. 2021;4(12):e2138432. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.38432