根据随机Ⅲ期TRIPLETE研究的结果，对于不可切除的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，当采用化疗加panitumumab（帕尼单抗）进行前期治疗时，以改良FOLFOXIRI为主的方案并没有提供比以FOLFOX主的方案更有效的疗效，且同时增加胃肠道毒性[1]。FOLFOXIRI +帕尼单抗组的客观缓解率（ORR）为73%，FOLFOX +帕尼单抗组为76% （P=0.526）。两组间R0切除率、缓解深度、早期肿瘤缩小和无进展生存（PFS）也相似。
“FOLFOXIRI + 帕尼单抗不应被推荐作为RAS/BRAF野生型mCRC患者的前期治疗选择”，研究主要作者、意大利比萨大学Chiara Cremolini指出，FOLFOX +帕尼单抗在分子选择（RAS/BRAF野生型）的患者队列和大多数（88%）左侧mCRC患者队列中具有“非常好的表现”，这“与最近在这些患者中提供的其他证据相一致，并间接支持除RAS/BRAF突变状态外，原发肿瘤位置作为一线治疗选择的驱动因素。”
背景
目前，不可切除的RAS/BRAF野生型mCRC患者的前期选择包括5-氟尿嘧啶（FU）和奥沙利铂（FOLFOX）或5-FU和伊立替康（FOLFIRI）的双重化疗联合抗EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）[2,3]。虽然5-FU、奥沙利铂和伊立替康（FOLFOXIRI）的三联化疗联合一种抗EGFR抗体在早期临床试验中显示出良好的活性，但该方案也与胃肠道毒性的高发生率有关[4,5]。
随后，使用减低剂量的伊立替康和/或5-FU的改良FOLFOXIRI方案联合抗EGFR药物显示出良好的抗肿瘤活性和改善的安全性。在先前未经治疗的RAS野生型mCRC患者的随机Ⅱ期VOLFI研究中，改良的FOLFOXIRI联合帕尼单抗比单独的FOLFOXIRI具有更高的ORR（87% vs. 61%；P=0.004）[6]。这一比例并没有转化为PFS上的显著差异；然而，对于潜在可切除或有症状的mCRC，肿瘤细胞减灭术是一个重要的目标。
基于这些早期研究，Cremolini等进行了Ⅲ期TRIPLETE研究，以确定在分子选择的不可切除RAS/BRAF野生型mCRC患者中，加强一线化疗联合帕尼单抗是否有价值。
研究设计
开放标签、Ⅲ期TRIPLETE试验纳入年龄在18~75岁的不可切除的、可测量的RAS/BRAF野生型mCRC患者，ECOG体能状态（PS）为0~2，或如果年龄在71~75岁则ECOG PS为0。
共有435例可评估患者被随机分配到改良的FOLFOXIRI（减低5-FU和伊立替康剂量）+帕尼单抗组或改良的FOLFOX+帕尼单抗组，每个治疗组均给药长达12个周期，随后应用5-FU/亚叶酸钙联合帕尼单抗进行维持治疗。该研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准评估ORR。入选患者的中位年龄为59岁。所有患者均为白人；82%的患者ECOG PS为0。88%的患者有同步转移，88%的患者为左侧原发肿瘤。
疗效结果
该试验未达到主要终点，试验组（改良FOLFOXIRI +帕尼单抗）的ORR为73%，对照组为76%（改良FOLFOXIRI +帕尼单抗）（优势比 0.87；P=0.526）。调整分层因素后，如ECOG PS、原发肿瘤位置、仅肝转移对比其他转移，两组间无差异。亚组分析显示，与试验方案相比，对照组在女性患者和右侧肿瘤患者中具有潜在的ORR优势。
试验组和对照组在早期肿瘤收缩率（P=0.878）、缓解深度（P=0.845）或R0切除率（25% vs. 29%；P=0.317）方面也无差异。中位随访26.5个月时，FOLFOXIRI + 帕尼单抗组的中位PFS为12.7个月，FOLFOX + 帕尼单抗组的中位PFS为12.3个月（HR 0.88；log-rank检验P=0.277）。在调整分层因素后，两组之间没有差异。
安全性结果
FOLFOXIRI +帕尼单抗的3/4级不良事件发生率高于FOLFOX +帕尼单抗组。试验组和对照组报道的最常见的3/4级毒性反应是中性粒细胞减少（分别为32% vs. 20%）、腹泻（23% vs. 7%）、皮疹（19% vs. 29%）、口腔炎（均为7%）、低钾血症（7% vs. 4%）和疲劳（7% vs. 2%）。严重不良事件分别发生在试验组33%和对照组21%的患者中。治疗相关不良事件导致3例试验组死亡，对照组无一例死亡。
Cremolini博士评论说，尽管该研究中使用的FOLFOXIRI的改良方案是可行的，但它仍然与“相当高的3/4级腹泻发生率有关”。
展望未来，研究人员正在进行一系列基于组织和血浆的转化分析，以评估对抗EGFR药物内在耐药的潜在分子标志物和获得性耐药的机制。
参考文献
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1. Rossini D, Antoniotti C, Lonardi S, et al. Upfront modified fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan plus panitumumab versus fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin plus panitumumab for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: the phase III TRIPLETE study by GONO. J Clin Oncol. 2022;JCO2200839.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines: colon cancer. Version 1.2022. Published February 25, 2022. Accessed June 20, 2022.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines: rectal cancer. Version 1.2022. Published February 25, 2022. Accessed June 20, 2022.
4. Garufi C, Torsello A, Tumolo S, et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial. Br J Cancer. 2010;103(10):1542-1547.
5. Assenat E, Desseigne F, Thezenas S, et al. Cetuximab plus FOLFIRINOX (ERBINOX) as first-line treatment for unresectable metastatic colorectal cancer: a phase II trial. Oncologist. 2011;16(11):1557-1564.
6. Modest DP, Martens UM, Riera-Knorrenschild J, et al. FOLFOXIRI plus panitumumab as first-line treatment of RAS wild-type metastatic colorectal cancer: the randomized, open-label, phase II VOLFI study (AIO KRK0109). J Clin Oncol. 2019;37(35):3401-3411.