近日，在线发表于《胃肠病学》（Gastroenterology）的一项新研究表明，一种寻找特定RNA片段组合的简单血液检测可能成为筛查早发性结直肠癌的一种新方法。
研究人员发现了四种microRNAs，这四种microRNAs共同构成了一种特征性的生物标志物，通过液体活检，在年轻人群中可发现和诊断是否存在结直肠癌。
研究通讯作者、加州希望综合癌症中心分子诊断和实验室治疗部主任Ajay Goel博士指出，将这项检测作为每年医疗保健的常规项目，或者作为高风险家庭每6个月检测一次的项目，这是关键。这种方法不太昂贵，容易操作，只要检测呈阴性，就说明受检者是安全的。即使患者错过了一次检测，无论是6个月还是1年后的又一次检测时，都会发现任何潜在的癌症。结肠癌不会在一夜之间使患者死亡，因为，这种血液检测应该被作为一种是否做结肠镜的筛查方式，如果检查结果为阴性，就可以推迟结肠镜检查。
哈佛医学院教授Andrew T. Chan评论指出，基于血液的筛查测试具有重要价值。研究人员在寻求一种方法的过程中探索了多种不同途径。他很高兴看到这一领域的进展，并有证据表明microRNAs可能是结直肠癌的潜在生物标志物。
目前对早发性结直肠癌的筛查不足
美国预防服务工作组最近建议开始筛查结直肠癌的年龄应降至45岁。发生这一变化的部分原因是早发性结直肠癌发病率上升，而早发性结直肠癌相比于晚发性结直肠癌趋向于有更差的生存预后。
早发性结直肠癌主要发生在50岁以下、没有结直肠癌家庭和遗传史的人群中，目前约占新发结直肠癌的10%~15%，且发病率还在持续攀升。
早发性结直肠癌患者在首发症状时更有可能表现为晚期肿瘤、肿瘤位于远端、组织学上为印戒细胞癌，以及伴有同步转移的疾病表现。临床上对早发性结直肠癌的预后不太乐观，因为早发性结直肠癌患者的肿瘤通常比晚发性结直肠癌患者的肿瘤更具侵袭性，延迟诊断可能会产生严重不良后果，甚至可能导致早期死亡。
然而，目前筛查策略不足以发现足够多的早发性结直肠癌病例。结肠镜检查具有侵入性，有引发并发病的风险，而且对于处于一般风险的人来说，从费用和时间角度而言都令人望而却步。同时，现有的粪便和血液检测“缺乏对结直肠癌早期检出的足够诊断性能，特别是对于早发性结直肠癌，因为这些检测仍未在这一人群中进行探索”。
研究人员指出，理想的“诊断方式应该是健康个体所能接受的，便宜、快速，最好是无创的”。
寻找和验证miRNA
miRNAs的表达在组织、血液、粪便和其他体液中趋于稳定。因此，研究人员转向了液体活检的概念，聚焦于识别与结直肠癌相关的miRNAs。
研究人员首先分析了来自1061例个体的miRNA表达谱数据集，以寻找在结直肠癌患者中表达更高的miRNA。数据集包括42例1~2期早发性结直肠癌患者，370例1~2期晚发性结直肠癌患者，62例小于50岁的无癌症者，587例50岁及以上无癌症者。
研究人员发现，与无癌样本相比，在早发性结直肠癌组织样本中有28种miRNAs明显未受调控，11种miRNAs仅在早发性结直肠癌样本中未受调控。这11种miRNAs中的4种彼此之间有充分的区别，并且在血浆样本中可以检测到，研究人员将这些样本作为组合生物标志物来训练和进行验证。
研究人员使用了117份来自日本的血浆样本，其中72份来自早发性结直肠癌患者，45份来自健康捐赠者，以开发和训练一种检测四种miRNAs的检测方法。然后，他们使用来自西班牙的142份血浆样本验证了这项检测方法，其中包括77例早发性结直肠癌患者和65名健康捐赠者。
在日本队列中，这种检测四种miRNA的检测方法的敏感度为90%，特异性为80%，阳性预测值（PPV）为88%，阴性预测值（NPV）为84%。在用于验证的西班牙队列中，该方法的敏感度为82%，特异性为86%，PPV为88%，NPV为80%。
研究作者指出，总的来说中，全基因组转录组分析方法确实是强大的，因为它从来自独立队列的早发性结直肠癌患者的血浆标本中确定了可成功训练和验证的生物标志物，因此突出了它们在临床早期检测这种恶性肿瘤的转化潜力。
根据疾病分期，这种4miRNAs检测面板在验证队列中鉴定出了早期（1~2期，敏感度92%，特异性80%）早发性结直肠癌和晚期（3~4期，敏感度79%，特异性86%）早发性结直肠癌。
血液检测的临床效益
研究人员还评估了与其他筛查方式相比，这种液体活检方法的利弊，考虑了假阳性和假阴性的风险。
研究人员报告说，一项决策曲线分析“显示，对所有患者进行干预或不对患者进行干预相比，无论阈值概率如何，miRNA面板实现了更高的净效益”。“这些发现表明，就避免身体伤害或误诊而言，这种miRNA面板可能提供更多的临床效益。”
研究人员还发现，这一4种miRNAs组合的表达水平在结直肠癌手术切除后显著降低，强烈表明这些miRNAs确实起源于肿瘤。
Andrew T. Chan指出，“有一种相对廉价和非侵入性的方法来筛查年轻人群是一个非常重要的未满足的需求”。由于资源所限，建议45岁以下的人进行结肠镜检查是不可行的。所以，这种组合miRNAs检测方法是一个重要的新方法，实际上有可能在年轻人中进行基于血液的筛查，特别是考虑到年轻结直肠癌发病率的上升。
Goel教授指出，被建议接受结直肠癌筛查的患者中，只有一半人真正进行了筛查，其中一个很大的原因是这些人希望避免结肠镜检查，这一担忧在Christopher V. Almario及其同事最近的一项研究中得到了呼应。
Goel教授预计，这种组合miRNAs检测方法侵入性更小，更便宜，特别是针对年轻患者，因为这种策略将提高人们对结直肠癌筛查的依从性。如果这种方法获得FDA批准，预计使用这种检测面板的成本应该低于100美元。
雪松西奈山医院Karsh胃肠病和肝脏病科的医学助理教授Almario认为，只要这种检测准确有效，批准这项基于血液的筛查检测的FDA将成为一个“游戏规则的改变者”。
尽管Almario并没有回顾Goel教授的研究数据，但他指出，“可以说，就真正移动筛查的指针而言”，用于结直肠癌筛查的血液检测将是“圣杯”。
下一步动向
Chan教授指出，这项研究需要考虑的一个问题是，尽管该检测方法在第二组血浆样本中得到了验证，但这项研究是在相对较小的人群中进行的。因此，研究人员需要对更多的患者进行额外的验证，以真正理解这些特征。因为当他们使用更广泛的个人群体时，其中一些特征可能表现不佳。
Goel教授指出，最重要的信息是，临床医生需要更多认识到早发性结直肠癌发病率正在上升这一事实，我们需要对此做出什么，特别是对于那些目前没有筛查选择的45岁以下患者。现在，对于那些可能患有早发性结直肠癌者，以及对于那些我们没有任何筛查或诊断检测方法的人，我们至少有了一丝希望。
目前，Goel教授正在与几家公司合作，开发和进一步测试一种商业产品。预计该产品可能在2~5年内上市。
来 源
Kota Nakamura, et al. A Liquid Biopsy Signature for the Detection of Patients with Early-Onset Colorectal Cancer. Gastroenterology. Published online July 15, 2022. DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.06.089