编者按：Ⅲ期KEYNOTE-394试验（NCT03062358）[1]显示，在先前接受索拉非尼治疗的亚洲晚期肝细胞癌（HCC）患者，帕博利珠单抗加入到最佳支持治疗（BSC）中，与单用BSC相比，总生存（OS）有统计学上的显著改善。
在既往接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的晚期HCC患者中，帕博利珠单抗b联合BSC也显著改善了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），且没有新的安全信号报道。
肝癌通常在晚期被诊断出来，是实体癌中死亡率最高的癌症之一。尽管肝癌治疗领域最近获得了进展，但在索拉非尼之后，抗PD-1单药治疗的需求仍未得到满足。这项双盲、Ⅲ期KEYNOTE-394试验纳入了不适合局部治疗或难治性的巴塞罗那临床分期C或B期的HCC患者[2]。患者需要在第一次给药前1周内有Child-Pugh a肝脏评分，预期寿命超过3个月，根据RECIST v1.1标准至少有1个可测量病变，ECOG体能状态为0或1。
患者不能在首次研究剂量的14天内接受以索拉非尼或奥沙利铂为基础的化疗，也不能在过去6个月内出现食管或胃静脉曲张出血。如查体临床有明显腹水，影像学检查门静脉主干侵犯门静脉、下腔静脉，或疾病累及心脏，则排除。
总共453例患者被随机分为两组，一组是每3周静脉注射帕博利珠单抗200 mg，最多35个治疗周期+BSC（根据当地护理标准，包括疼痛管理和其他可能并发症[如腹水]的管理），另一组是安慰剂+BSC。研究主要终点是OS，重要的次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间和疾病控制率。
研究中，帕博利珠单抗+BSC组278例，安慰剂+BSC组135例。结果显示，帕博利珠单抗+BSC组的中位PFS为3.0个月，安慰剂+BSC组为2.8个月（HR 0.775，95%CI：0.609~0.987；P=0.0186），两组的中位OS分别为13.9个月和10.6个月（HR 0.781，95%CI：0.611~0.998；P=0.0238）.在长期随访中，免疫治疗组的中位PFS为3.3个月，对照组为2.8个月（HR 0.70，95%CI：0.56~0.89；P=0.0011），中位OS分别为13.9个月和10.6个月（HR 0.7，95%CI：0.62~0.96；P=0.0112）。
帕博利珠单抗+BSC组的ORR为18.3%（95%CI：14.0%~23.4%），而安慰剂 +BSC组的ORR为4.4%（95%CI：1.6%~9.4%）。
2018年11月，基于KEYNOTE-224试验（NCT02702414）的数据[3]，FDA加速审批帕博利珠单抗用于此前接受索拉非尼治疗的HCC患者的治疗[4]。该免疫疗法的继续批准取决于Ⅲ期KEYNOTE-240试验（NCT02702401）的阳性数据；然而，该研究未能达到其OS和PFS的共同主要终点，单侧α值分别为0.023和0.002[5]。尽管如此，2021年4月29日的FDA肿瘤药物咨询委员会会议上，仍以8:0的投票支持批准帕博利珠单抗单药用于治疗该患者人群。FASCO医学博士Colin D. Weekes指出，虽然KEYNOTE-240研究中的结果没有统计学意义，但他相信该疗法在临床上有显著性，OS曲线上显示出持续益处证实了这一点。此外，根据KEYNOTE-394研究的结果，我们或将能够对帕博利珠单抗在二线治疗中是否真正有益给出明确的答案。
参考文献
（上下滑动可查看）
1. Merck announces KEYTRUDA (pembrolizumab) met primary endpoint of overall survival (OS) in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib. News release. Merck. September 27, 2021. Accessed September 27, 2021. https://bit.ly/3zLvpLq
2. Study of pembrolizumab (MK-3475) or placebo given with best supportive care in Asian participants with previously treated advanced hepatocellular carcinoma (MK-3475-394/KEYNOTE-394). ClinicalTrials.gov. Updated August 9, 2021. Accessed September 27, 2021. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03062358
3. Zhu AX, Finn RS, Edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):940-952. doi:10.1016/S1470-2045(18)30351-6
4. FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for hepatocellular carcinoma. News release. FDA. November 9, 2018. Accessed September 27, 2021. https://bit.ly/39F5lHg
5.Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting. FDA. April 28, 2021. Accessed September 27, 2021. https://collaboration.fda.gov/ODAC04282021 disclaimer-consent=true&proto=true