eniluracil是5-氟尿嘧啶的增敏剂。目前，科研人员正在晚期、难治性胃肠道肿瘤或对氟尿嘧啶不能耐受的晚期胃肠道肿瘤患者中评估固定剂量的eniluracil（PCS6422）的安全性和药代动力学，该试验为开放标签、1b期剂量递增试验（NCT04861987）的一部分[1]。
研究人员拟在该试验中纳入30例患者，首例患者已于2021年8月4日接受了该治疗。
研究人员认为，PCS6422对二氢嘧啶脱氢酶不可逆的抑制作用可能会显著提高对癌症杀伤[5-氟尿嘧啶]代谢物的暴露，同时减少5-FU代谢物，例如α-氟-β-丙氨酸，这与剂量限制的副作用如手足综合征有关。该1b期试验的第一位患者的剂量代表了探索PCS6422作为需要卡培他滨治疗的疾病改良疗法的潜力的重要一步。
该试验的中期结果预计将于2021年年底公布，联合用药的最大耐受量和生物标志物数据预计将于2022年公布。
PCS6422被定义为一种口服的、有效的、选择性不可逆的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制剂，DPD是一种将5-FU代谢为非活性代谢物，包括α-氟-β-丙氨酸（F-Bal）的酶[2]。F-Bal与5-FU相关的神经毒性和手足综合征的发展以及5-FU相关临床活动的减少有关。
通过PCS6422的DPD抑制，研究人员推断5-FU暴露可能增加，同时减少与5-FU相关的不良事件（AEs）发生。临床前数据提示，PCS6422预处理可提高卡培他滨在结直肠癌模型中的临床疗效。
此外，在2项多中心的Ⅲ期试验中，PCS6422的剂量是5-FU的10倍，发现其剂量不是最理想的，而且在治疗早期给予PCS6422也不足以不可逆地影响DPD。结果还显示，对照组5-FU联合亚叶酸钙相比标准方案添加PCS6422有更大的抗肿瘤益处[3,4]。
2020年8月，ProcessaPharmaceuticals和Elion Oncology公司签订了一项许可协议，在全球范围内开发、生产PCS6422。
在1期试验中，研究人员招募了晚期、复发/难治性肿瘤患者或对氟尿嘧啶化疗不耐受的患者[5]，对这些患者给予固定剂量的PCS6422联合不同剂量的卡培他滨，14天为一个周期。主要终点为治疗相关的紧急AEs、PCS6422和卡培他滨的最大血药浓度。次要终点为特定的AEs。
符合入选条件的患者还必须具有符合RECIST v1.1标准的可测量疾病，在入组4周内未接受静脉注射5-FU或口服5-FU类似物；ECOG性能状态为0到2；具有足够的肾、肝、骨髓功能；寿命至少12周。
不能服用口服药物、有临床显著异常心电图史、目前有脑转移、筛查时QTc延长超过480 msec、QTc延长史和其他临床显著心脏病病史的患者排除在试验之外。
参考文献
1. Processa Announces FirstPatient Dosed in PCS6422 Study in Gastrointestinal Cancer. News release.Processa Pharmaceuticals, Inc. August 4, 2021. Accessed August 24, 2021.https://bit.ly/3zskAih
2. PCS6422. ProcessaPharmaceuticals. Accessed August 24, 2021. https://bit.ly/3BbftTJ
3. Schilsky RL, Levin J, West WH,et al. Randomized, open-label, phase III study of a 28-day oral regimen ofeniluracil plus fluorouracil versus intravenous fluorouracil plus leucovorin asfirst-line therapy in patients with metastatic/advanced colorectal cancer. JClin Oncol. 2002;20(6):1519-1526. doi:10.1200/JCO.2002.20.6.1519
4. Van Cutsem E, Sorensen J,Cassidy J, et al. International phase III study of oral eniluracil (EU) plus5-fluorouracil (5-FU) versus intravenous (IV) 5-FU plus leucovorin (LV) in thetreatment of advanced colorectal cancer (ACC). Proc Am Soc Clin Oncol.2021;20:131a.
5. A Study of the Safety and PK ofPCS6422 (Eniluracil) With Capecitabine in Patients With Advanced, Refractory GITract Tumors. ClinicalTrials.gov. Last Updated July 20, 2021. Accessed August24, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04861987.