根据在2021 ESMO大会上公布的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1（NCT03785249）试验的结果，adagrasib（MRTX849）单药或与西妥昔单抗联用在重度预治疗的KRASSG12C突变型结直肠癌（CRC）患者中均具有令人兴奋的抗肿瘤活性和安全性。

 

 

KRSTYAL-1是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估KRASG12C抑制剂adagasib这种不可逆选择性结合KRASG12C并将其锁定在非活性状态的研究药物。KRASG12C是西妥昔单抗化疗疗效的阴性预测因子，而3%~4%的CRC患者具有KRASG12C突变。因此，研究人员假设，通过将adagrasib与西妥昔单抗联合使用，将增强KRASG12C的抑制，并克服适应性反馈，以改善临床结果。

 

CRC队列包括adagasib 600mg BID单药（Ⅰ/Ⅱ期）和adagasib 600mg BID + 西妥昔单抗 400mg/m2，随后250 mg/m2 QW；或500 mg/m2 Q2W（1b期）。终点包括安全性、药代动力学和临床活性。ESMO大会上，北卡罗莱纳大学医学院Jared Weiss教授报告了KRSTYAL-1的初步数据：adagasib单药治疗以及与西妥昔单抗联合治疗的安全性及肿瘤缓解情况。

 

图1. KRSTYAL-1研究设计

（图片引自大会报告）

 

截至2021年5月25日，46例CRC患者（50%为女性；平均年龄58岁；中位既往治疗线为3）接受了adagasib单药治疗（中位随访8.9个月）。有91%的患者发生任何级别的TRAE，30%的患者发生3/4级的TRAE事件，没有发生5级的TRAE事件（图2）。

图2. 晚期CRC患者adagasib治疗的安全性（随访至2021年5月25日）

（图片引自大会报告）

 

在45例可评估临床活性的患者中，缓解率为22%（10/45，包括1例仍在研究中的未证实PR），DCR为87%（39/45）。中位DOR为4.2个月；中位无进展生存期为5.6个月（图3，图4）。

 

图3. 晚期CRC患者adagasib治疗的肿瘤缓解情况（随访至2021年5月25日）

（图片引自大会报告）

 

图4. 晚期CRC患者adagasib治疗的PFS（随访至2021年5月25日）

（图片引自大会报告）

 

进一步随访至2021年7月9日，32例CRC患者（53%为女性；平均年龄60岁；中位既往治疗线数为3）采用adagasib+ 西妥昔单抗治疗（中位随访7个月）。100%的患者发生任何级别的TRAE，16%的患者发生3/4级事件，没有5级事件发生（图5）。在28例可评估临床活性的患者中，缓解率为43%（12/28，包括2例仍在研究中的未证实的PRs患者），DCR为100%（图6）。直缓解的中位时间为1.3个月，至数据分析时，71%（20/28）的患者仍在治疗中（图7）。

 

图5. 晚期CRC患者adagasib+西妥昔单抗治疗的安全性（随访至2021年7月9日）

 

图6. 晚期CRC患者adagasib+西妥昔单抗治疗的肿瘤缓解情况（随访至2021年7月9日）

（图片引自大会报告）

 

图7. 晚期CRC患者adagasib+西妥昔单抗治疗（随访至2021年7月9日）

（图片引自大会报告）

 

研究人员认为，adagrasib作为单药或联合西妥昔单抗的耐受性都很好，并且在大量预处理的KRASG12C突变型CRC患者中显示了很好的临床活性。目前，在KRASG12C突变CRC患者的Ⅲ期临床试验（NCT04793958）中，研究人员正在2线环境下评估adagasib + 西妥昔单抗的疗效。

 

来源：

 

Weiss J, Yaegar R.D, Johnson M.L, et al. KRYSTAL-1: Adagrasib (MRTX849) as monotherapy or combined with cetuximab (Cetux) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. Presented at: 2021 European Society for Medical Oncology Congress; September 16-21, 2021; virtual. Abstract LBA6.